JAK/STAT信号通道与相关疾病的研究进展*

程初勇,黄照河

(1.右江民族医学院研究生院，广西 百色 533000;2.右江民族医学院附属医院)



JAK/STAT信号通道与相关疾病的研究进展*

程初勇1,黄照河2**

(1.右江民族医学院研究生院，广西 百色 533000;2.右江民族医学院附属医院)

JAK；STAT；信号通道

近年来，在进行干扰素诱导细胞培养，调控特定基因转录的研究中发现酪氨酸激酶(janus kinase，JAK)/信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)(JAK/STAT)信号通道涉及细胞分化、增殖、凋亡及免疫调节等病理生理过程，与癌症、支气管哮喘、心血管疾病、糖尿病等多种疾病密切相关。

1 JAK/STAT信号通道

JAK/STAT信号通道包括三部分：酪氨酸相关受体，酪氨酸激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)，酪氨酸激酶偶联酪氨酸相关受体的胞内段。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK的N端结构域称为JAK同源区(JAK homology)或JH结构域，与受体结合，不具备酪氨酸激酶活性[1]。其C端有两个酪氨酸激酶活性结构域，C端末是JAK的催化活性区，另一个没有激活活性，可能是其他信号蛋白的结合位点[2]。STAT包括7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。

相关细胞因子，如:干扰素(interferon,IFN)，某些激素，集落刺激因子(colomy-stimulating factor，CSF)，促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)等，与酪氨酸相关受体结合，受体二聚化，JAK相互靠近，彼此交叉性激活JAK。JAK继而激活受体上酪氨酸残基，这些活化的残基形成一个反应位置，此反应位置将吸引STAT结合到受体上，继而JAK磷酸化STAT的酪氨酸，两个激活的STAT分子形成同源二聚体，随即游离受体，暴露出其核定位序列NLS，STAT转位到细胞核内结合特定基因的调控序列，调控相关基因表达[3]。

2 JAK/STAT信号通道研究新发现

Sobhkhez等[4]从大西洋鲑鱼分离出两个不同的STAT2同源物和一个干扰素反应因子9(IRF9)同源物。STAT2、IRF9与哺乳动物的STAT2、IRF9直系同源，鲑鱼两个STAT2命名为STAT2a、STAT2b，STAT2b是由STAT2a剪接而成的变异体，具有较高的序列同源性，但具有不同的转录激活域(TAD)。既往的研究表明STAT2参与Ⅰ类IFN信号通道，而鲑鱼的STAT2s特别是STAT2a亚基，同IRF9通过γ干扰素活化点(GAS)元件参与INFc信号传导，因此，在干扰素作用下JAK/STAT信号通道具有多样性作用。

众所都知STAT蛋白活化后要进入细胞核进行基因转录调控，而Sehgal等[5]发现STAT5a/b和STAT6蛋白还有另外一种作用，并不进入核内，而是参与胞内膜性器官内质网、高尔基体、线粒体的构成。人肺动脉内皮细胞内的STAT5a(包括STAT5a-GFP)与高尔基体组成相关。STAT5a/b与内质网组成相关。实验中快速用siRNA敲低STAT5a/b后，内质网(ER)结构性蛋白网状蛋白-4(reticulon-4，RTN4,也叫Nogo-B)沉积，ER常驻GTP酶atlastin-3(ALT-3)沿着囊膜沉积，碎片化的高尔基体沉积于囊膜边界区。导致ER功能改变：顺向性交换减少，应激反应(GRP78/Bip)增加，最终线粒体破裂。这种改变是非基因性的，实验中来源于无核细胞质。特发性动脉性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)的发病机制包括ER/高尔基功能失调，显示出IPAH与STAT6相关。STAT5a-GFP(1-459)N末端截短，缺乏SH2结构域和Tyr磷酸化位点，与线粒体构成性相关。因此，实验证明STAT蛋白参与胞内膜性器官线粒体、内质网、高尔基体的构成。

另外，Víctor等[6]实验证实，由催乳素(PRL)介导金头鲷白细胞活化过程中STAT和NF-κB参与其中，在鱼类专嗜吞嗜细胞的细胞中PRL是一个关键调节剂。TLR/NF-κB和PRLR/JAK/STAT信号通道之间存在交叉作用。是第一次报道在脊椎动物里PRL通过JAK/STAT信号通道调节吞噬细胞NADPH氧化酶的活性。

3 JAK/STAT信号通道与疾病

3.1 JAK/STAT信号通道与肿瘤 肿瘤的出现与免疫监视功能不足和/或缺失密切相关。免疫监视依赖于细胞表达MHCⅠ、MHCⅡ。MHCⅠ分子表达肿瘤相关抗原(TAA)提呈到CD8+细胞毒性T细胞，MHCⅡ表达TAA提呈到CD4+辅助T细胞。在有核细胞内，MHCⅠ、MHCⅡ均可被干扰素γ(IFN-γ)诱导在细胞表面表达，并通过JAK/STAT信号通道实现级联反应。IFN-γ与IFN-γR1结合，激活JAK1、JAK2，继而激活STAT1，形成STAT1同源二聚体(称为γ活化因子，GAF)，GAF转位到细胞核，结合到γ-活化序列(GAS)干扰素应答元件IRF1、IRF2的启动子上，转录生成IRF1、IRF2并形成二聚体，随着GAF结合到Ⅱ类反式作用子Ⅳ的启动子上(CⅡTA)。MHCⅡ转录时CⅡTA是必须的但不充分，而且缺乏DNA内在结合能力。MHCⅡ转录要求增强子复合体结合CⅡTA。该增强子由cAMP调节元件结合蛋白(CREB)、核因子Y(NFY)、调节因子X(RFX)组成。CⅡTA结合在增强子上时才允许RNA聚合酶Ⅱ结合，导致MHCⅡ转录。Osborn等[7]研究恶性黑色素瘤时，发现在径直生长期、垂直生长期恶性黑色素瘤细胞都表达MHCⅡ，而在转移生长期不仅缺失MHCⅡ，而且缺乏转录因子干扰素反应因子(IRF)以及它的上游激活物STAT，因此，恶性黑色素瘤是因为抑制STAT1表达，导致IRF表达下调，致使MHCⅡ不能在细胞表面表达，因而不能将TAA提呈给CD4+辅助T细胞，逃避免疫监视，从而获得垂直生长能力，促发肿瘤转移。

JAK/STAT异常激活参与到许多癌细胞增殖和存活生理过程中。在许多癌如造血系统肿瘤激活STAT3信号通道可促进癌的发展。急性早幼粒细胞白血病细胞系HT93A诱导分化时可能必需激活JAK/STAT信号通道[8]。有研究[9]表明,JAK1/2抑制剂AZD1480可以抑制STAT3表达，从而抑制头颈鳞状细胞癌细胞系的增殖，以剂量依赖性方式下调磷酸化STAT3的表达，同时AZD1480降低病人来源的异种移植头颈鳞状细胞癌模型中肿瘤的生长速度。大约96%真性红细胞增多症发现JAK2基因V617激活突变，JAK2过度激活自发性地激活下游信号通道,导致不可调节肿瘤样的造血活动[10]。血液系统恶性肿瘤中也发现V617突变的JAK2，造成非同义氨基酸替换，可导致JAK信号通道功能改变。JAK2是BCR-ABL信号网络途径的一部分，并在慢性髓系白血病(CML)细胞中激活。用伊马替尼治疗CML后残存细胞能够存活下来，可能是通过细胞因子触发了JAK2/STAT5信号通道。Okabe等[11]用JAK2的抑制剂TG-101348实验时发现，在TG-101348浓度很高时，BCR-ABL和STAT5磷酸化减少。无论体内体外，JAK2抑制剂联合伊马替尼能够阻止这种细胞因子信号通道，能够提高伊马替尼治疗CML的效果，减少基质细胞产生细胞因子。Kang等[12]在研究肝癌细胞中过度表达B7-同源物3(B7-H3)的早期侵入机制时，病例统计学分析得出，B7-H3高表达组见于TNM分型晚期，倾向血管浸润，微卫星肿瘤形成，淋巴转移。在人肝细胞癌(HCC)组织中，B7-H3表达与HCC的转移正相关。下调B7-H3可减少细胞转移，显著减少HCC基质浸润。实验结果令人吃惊，B7-H3对细胞增殖没有明显影响。这些结果可能由于B7-H3通过JAK2/STAT3/Slug通道，调节上皮细胞向间充质细胞转化，促进肝癌细胞转移和浸润。

Zhou等[13]研究得出，EPO激活乳腺肿瘤原始细胞(TICs)JAK/STAT信号通道，促进肿瘤发生，促进TIC自我更新。既然JAK/STAT信号通道参与肿瘤的发生和发展，那么针对肿瘤的治疗同样可以通过影响JAK/STAT信号通道而实现。MiRNAs可以调节干扰素通路中JAK/STAT下游组件，为干扰素调节细胞凋亡提供了一个新的调节层级[14]。在研究卵巢癌异种移植模型小鼠中证实，治疗良性前列腺增生α1肾上腺受体阻滞剂多沙唑嗪，通过JAK/STAT信号通道，上调P53表达导致凋亡细胞死亡，调节IFNα/γ的细胞凋亡作用，而c-Myc表达却是显著性降低，从而显著性抑制肿瘤生长[15]。Li等[16]将彼此功能无相关的巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)受体和白介素9(IL-9)受体人为类聚而成一个双功能细胞因子，命名为GIFT9。实验证实，在处理MC-9细胞系时，GIFT9 可以将GMCSF受体上结合的JAK2的磷酸化转移给IL-9受体上结合的STAT1；同样，结合在IL-9受体上JAK1/JAK3能提高GMCSF受体上STAT5的磷酸化；两个功能无关的受体通过人工设计类聚而成的新的复合体，能够通过JAK/STAT信号通道而表现出功能协调性作用，此实验运用诸如GIFT9融合物人为调节细胞生理，为治疗类如肿瘤等疾病打开了一个崭新的生物之门。

3.2 JAK/STAT与心血管疾病 活性氧来自氧代谢，过去认为它对机体有毒副作用，现在普遍认为活性氧是各种生物过程和病理状态的关键调节剂。活性氧能调节血管发展过程中不同阶段，包括平滑肌细胞分化，血管细胞迁移，内皮祖细胞募集，血管形成[17]。氧化应激是心肌缺血再灌注损伤一个重要机制，H2O2可以激活STAT3。Ng等[18]用白血病抑制因子(LIF)和H2O2共同处理细胞模型，LIF和H2O2都能促进STAT3磷酸化，STAT3转入核内，但会减慢STAT3直接靶基因细胞因子信号3抑制物(SOCS3)表达速度，导致JAK/STAT信号通道负反馈作用减弱，同时输入的蛋白-α3和Ran在细胞质/细胞核的分布遭受破坏，这些改变一方面减慢STAT3的堆积，另一方面导致STAT3持续存在于细胞核，表现出STAT3持续活化的状态。心肌缺血导致细胞凋亡时STAT1表达增加，转录增强；STAT3激活时抑制细胞凋亡的同时保护心肌[19]。在巨噬细胞来源的THP-1泡沫细胞中晚期氧化蛋白产物(AOPPs)，激活NADPH氧化酶，激活JAK/STAT通道，肝X受体α(LxRα)表达下调，ATP三磷酸腺苷结合盒(ABCA1)的表达显著性地减少，抑制THP-1泡沫细胞胆固醇的流出，参与动脉粥样硬化发病过程[20]。降脂药物瑞舒伐他汀可以激活JAK2/STAT3信号通道，提高心肌梗死后细胞移植的治疗效果[21]。高密度脂蛋白(HDL)能够逆转运胆固醇，保护心肌。HDL包括两部分：结构蛋白载脂蛋白AⅠ，神经鞘脂鞘氨醇-1-磷酸(SIP)，激活STAT3和TNF-α可以保护缺血再灌注损伤[22]。心肌梗死后心室壁机械牵拉激活JAK/STAT信号通道，引起心肌肥大，抑制JAK/STAT信号通道可以抑制心肌肥大和胶原基质沉淀，JAK/STAT信号通道参与心肌梗死发病过程，同时也参与心肌梗死后左室重构[23]。

JAK/STAT信号通道可以介导血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)触发基因转录，JAK/STAT信号通路反过来作为一个放大系统，进一步促进肾内RAS激活，促使区域性ANGⅡ合成，增加细胞因子IL-6、IFN-γ表达水平，循环性地导致JAK/STAT激活，从而导致高血压及高血压组织损伤[24]。Banes-Berceli等[25]实验性地缓慢静脉注入ANGⅡ将引起高血压，钠潴留，GFR降低，血管收缩，肾脏JAK2激活并介导肾脏ANGⅡ活化加强。ANGⅡ诱导的高血压，JAK2磷酸化水平显著提高，用AG490缓慢抑制JAK2，钠排泄增多，GFR升高，显著地改善高血压。因此，ANGⅡ诱导的高血压JAK/STAT信号通道具有关键作用。

4 展 望

JAK/STAT信号通路虽然组成相对简单，但是它与其他的信号通道交织在一起，相互影响，相互作用，形成一个复杂的信号网络。JAK/STAT参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等生理病理过程，对其作用环节中的调控及与其它细胞因子信号传导途径的联系仍有待深入研究。充分了解JAK/STAT作用过程，有望为临床相关疾病提供更具特异性的治疗途径。

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广西自治区中医药管理局科研项目(N0:GZZC14-63)，百色市科技局科研项目(NO:20150819)

R392

A

2095-4646(2016)05-0448-04

10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.05.0448

2016-05-13)

**通信作者，E-mail:bshuangzhaohe@163.com