多囊卵巢综合征临床治疗的研究进展*

2016-03-07董浩旭黄冬梅

华中科技大学学报（医学版） 2016年5期

关键词：达英曲唑卵巢

邹萍，董浩旭，黄冬梅

1湖北省荆门市第一人民医院门诊妇科，荆门 4480002华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科，武汉 430030

多囊卵巢综合征临床治疗的研究进展*

邹萍1，董浩旭2△，黄冬梅2△

1湖北省荆门市第一人民医院门诊妇科，荆门 4480002华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科，武汉 430030

多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；临床治疗

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性较为常见的生殖内分泌疾病之一，据最近的流行病学调查显示，其在国内的发病率为8.25%，不孕率为27.8%[1]。PCOS以稀发排卵或无排卵、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、高雄激素血症等为主要特征，临床表现为月经延迟或闭经、不孕、多毛、痤疮、肥胖等，远期可并发2型糖尿病、子宫内膜癌、心脑血管疾病等，可严重危害患者的身心健康。其发病机制复杂，大部分研究认为PCOS是致病基因和环境因素共同作用的结果。中医认为本病病因病机涉及肝、脾、肾三脏功能失调，并有痰湿、瘀血等病理产物使天癸-冲任-胞宫轴功能紊乱，治疗宜对证采用补肾、疏肝、健脾、化痰等疗法。目前，国内对PCOS的治疗主要采用的是以西药为主、中药为辅的中西药联合治疗模式。这些联合疗法中的中药能不同程度地提高西药的治疗效果，表现出诸如增强促排卵药、抗雄激素类药、胰岛素增敏剂及他汀类药物等治疗PCOS的作用，从而为PCOS的治疗提供了更多元化的选择方案。本文就目前国内常用的西医和中西医结合治疗PCOS的疗法进行综述。

1 多囊卵巢综合征的西医治疗

1.1 基础治疗

肥胖是PCOS的常见特征之一，然而，目前对PCOS肥胖尚无统一的评价标准。据报道，PCOS患者中体重超标者约占50%，多伴有胰岛素抵抗，且其远期的并发症，诸如代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病及子宫内膜癌等风险成倍上升[2]。在治疗方面，通过“加强体育锻炼、控制饮食、戒烟戒酒以及减少咖啡因摄入”等改变生活方式的方法为肥胖或超重型PCOS患者首选的基础治疗方案。有研究证实，体重超标者每减轻5%的体重，就会有89%的患者恢复月经，且其受孕率也会增高[3]。而患者通过控制饮食，并适当降低碳水化合物摄入比例，能有效地促进PCOS患者减重；体重的减轻又可以改善患者的胰岛素抵抗状况，进而减少其雄激素的生成，从而降低性激素结合球蛋白(SHBG)水平并减少高雄激素对卵泡发育的不良影响，提高患者的排卵率和妊娠率[4]。

1.2 诱导排卵

对有生育要求的患者，在一般治疗、降雄激素水平和胰岛素抵抗治疗的基础上应给予常规的促排卵治疗。其中，克罗米芬(clomiphene citrate，CC)是促排卵的一线药物[5]，自1967年在美国获批准应用后，因其价廉、口服方便、副作用小等优点而被广泛应用。CC为类固醇类抗雌激素制剂，其作用机制尚不明确，它可能是通过竞争性结合雌激素受体，反射性地刺激垂体释放促卵泡生成素(FSH)和促黄体生成素(LH)，继而出现排卵[5]。PCOS患者只要有正常的基础FSH和雌激素(E2)水平均可应用，其治疗效果与年龄、肥胖、月经情况、卵巢体积、雄激素水平等均有关系。但该药可导致子宫内膜过薄，不利胚胎着床，因而导致排卵率高却妊娠率低，约75%～80%的PCOS患者CC治疗后会发生排卵，然而周期妊娠率却只有22%[6]。其常规服用剂量为：于月经周期第3～5天起口服50 mg/d(最大剂量150 mg/d)，连用5 d为1周期，3个周期为1个疗程。一般情况下，从小剂量50 mg/d×5 d开始，如1～2个周期无效，下一周期增加50 mg，直至排卵成功。第3天或第4天或第5天用药的排卵率和妊娠率相近[7]。一般而言，肥胖妇女需要较大剂量才能诱发排卵成功。

使用CC促排卵的PCOS患者中，有33.3%的患者发生黄素化未破裂综合征(LUFS)[8]，而且20%～25%的患者存在CC抵抗[6]。对CC抵抗的患者，可用来曲唑(芳香化酶抑制剂)进行诱导排卵，因其不与雌激素的受体结合，对子宫内膜的厚度和宫颈黏液无明显影响，理论上较CC有更大的优势。来曲唑自2000年首次被报道应用于CC抵抗患者的促排卵，因其临床应用时间相对较短，其安全性和有效性尚需大规模的临床研究来证实。然而，有不少学者肯定其促排卵的疗效，认为来曲唑在诱导排卵的成功率和受孕率与CC相近，且单个优势卵泡的发生率和用药后子宫内膜的厚度要高于CC[9-11]。Ghahiri等[11]甚至建议将来曲唑同时作为诱导排卵的一线药物使用。和腹腔镜下打孔术(laparoscopic ovarian drilling，LOD)相比，来曲唑在治疗CC抵抗型PCOS方面有着更高的怀孕率(40.8%vs.27.1%)和活产率(38.0%vs.22.9%)和更低的流产率(6.9%vs.15.8%)，尽管两组比较差异无统计学意义，Liu等[12]仍认为，来曲唑可以作为治疗CC抵抗型PCOS患者的一线药物。其临床治疗剂量为：2.5～7.5 mg×5 d，qd，用法同CC。

人绝经期促性腺激素(HMG，menotropin)属于二线促排卵药物，同时也是CC抵抗型PCOS患者的常用药。它是一种外源性的垂体促性腺激素(Gn)，含等量的FSH和LH，仅能肌肉注射。其常规用法：月经的第5天开始每日肌注HMG 75 U，此后超声监测卵泡的发育情况并根据监测结果适当增减用量，出现直径大于16 mm的优势卵泡时肌注HCG 5 000～10 000 U诱发排卵。HMG治疗可使87.5%的CC抵抗无排卵患者发生排卵，与来曲唑相当，但周期妊娠率明显较低，约18.9%，且诱发排卵后多胎妊娠发生率明显较来曲唑要高(20.68%vs.8.33%)[13]。因此，为避免卵巢过度刺激(OHSS)和多胎妊娠的发生，对CC抵抗的患者可首选口服来曲唑，且应用HMG时，尽量使用低剂量疗法[14]。

1.3 抗雄激素治疗

PCOS患者的子宫内膜长期处于无排卵或稀发排卵状态，仅受单一雌激素作用而无孕激素的对抗，因而容易导致子宫内膜过度增生而引起子宫功能失调性出血。青春期的子宫功能失调性出血被认为是PCOS的早期症状之一[15]。对出现功能性出血症状的PCOS患者，口服避孕药是最常用的药物。口服避孕药后，在外源雌孕激素的作用下，患者月经一般都会趋于规律。规律的月经能防止内膜过度的增生，同时也能通过抑制性腺轴的功能而减少LH和雄激素(T)的分泌。

炔雌醇环丙孕酮片(cyproterone acetate，CPA)，商品名为达英-35，是首选的一种短效口服避孕药，含醋酸环丙孕酮和炔雌醇，前者作用于子宫内膜，调节月经周期，后者则能够降低雄激素合成和释放。长期口服可有效改善多毛症状和痤疮。服用方法为：从月经周期第5天起，每天口服1片，连续服用21 d，停药7 d后于第8天开始服用下一盒，连续服用3～6个月。去氧孕烯炔雌醇片，商品名为妈富隆，含去氧孕烯(desogestrel)150 μg和炔雌醇30 μg，也是常用的药物之一。服用方法从月经或孕激素撤退出血的第1天起，每日服用1片，连续21 d，停药7 d后，于第8天开始服用下一盒，连续服用3～6个周期。相比之下，妈富隆对LH /FSH值高的青春期PCOS患者更合适，而达英-35对高雄激素血症的患者疗效更佳[16]。安全性方面，达英-35连续服用12个周期会引起胰岛素分泌增多和高胰岛素血症[17]，而妈富隆较达英-35更为安全，副作用更少，且妈富隆对体重几乎没有影响，因此患者的依从性较好。此外，口服3个周期的妈富隆可明显改善胰岛素抵抗并降低血脂水平[18]，而虽然口服3个月达英-35也能在一定程度上降低空腹胰岛素水平[18]，但达英-35联合二甲双胍的方案则能有效纠正高雄激素血症，同时改善胰岛素抵抗，效果更优[19]。

1.4 胰岛素抵抗的治疗

胰岛素抵抗和高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起着关键作用，高胰岛素血症可使PCOS患者发生2型糖尿病和心血管疾病危险性增加[20]。临床治疗PCOS改善IR状态的一线药物为二甲双胍，其作为一种疗效肯定的双胍类胰岛素增敏剂已经历了数十年的临床广泛使用，它的主要功能是通过增加胰岛素在外周组织的敏感性，来进一步改善卵巢局部内分泌环境和卵巢功能，并能显著降低体重，降低患者的胰岛素和高雄激素水平，提高促排卵的效果[21]。但其改善月经不理想，也没有抗子宫内膜增生作用，常伴有胃肠道反应，肾功能受损者容易导致乳酸酸中毒，宜采用低剂量渐增法[22]，即开始0.25 g，3次/d，如未达到良好控制，1周后可加量至0.5 g，3次/d，最大剂量为1.5 g/d。目前，绝大多数学者都认为二甲双胍适合于伴随IR的PCOS，对于无IR的PCOS是否需要用二甲双胍仍存在争议。即使不能使患者恢复正常的排卵，二甲双胍的使用也可提高对CC的敏感性[23]，减少促性腺激素的使用和治疗费用，降低流产、妊娠期间糖尿病及黄体功能不全的风险。

1.5 手术治疗

既往的卵巢楔形切除手术需开腹，操作复杂，且手术风险大，故现已很少应用，已逐渐被腹腔镜下手术治疗所替代。LOD是最为常用的一种手术方式，它主要适用于药物治疗无效的PCOS患者。通过在卵巢打孔，破坏部分产生雄激素的卵巢间质部分，从而使雄激素分泌降低，进而调节垂体-卵巢轴的功能，恢复对CC或HMG敏感性。

其次，经阴道未成熟卵泡穿刺抽吸术(IMFA)也是一种较常用的手术方式，其治疗的原理与LOD相似，操作简便，患者所受损伤小，恢复快，并发症少，费用低廉，容易为患者所接受[24]。研究表明，IMFA治疗后的患者月经恢复率、成熟卵泡生产率及自发排卵率均高于口服药物组，对激素水平的调整及对妊娠的影响均起到了良好的作用[25]。

此外，针对超重患者的减肥手术近来在临床开展也越来越多。大多数减肥手术都是在腹腔镜下完成，主要分为3种类型：限制型手术、减少吸收型手术及二者相结合的手术[26]。目前，腹腔镜下胃转流术(LRYGB)、腹腔镜可调节胃束带术(LAGB)和腹腔镜下袖状胃切除术(LSG)等在临床上应用最广泛。手术减肥主要是针对伴有肥胖的PCOS患者有一定疗效。有资料表明，减重手术能明显改善PCOS患者的月经不调、多毛和不育等临床表现，月经不调改善率达50%，多毛改善率达30%，且PCOS发生率下降40%[27]。

1.6 辅助生殖技术治疗

辅助生殖适用于对生育有要求、经6个月以上促排卵治疗有排卵却未妊娠者，或者PCOS患者同时合并有输卵管损伤、基因缺陷、子宫内膜异位症，或其丈夫有男性不孕因素的患者。但其流产率较高，OHSS和多胎妊娠的发生率均较高[28]。有研究发现在患者进行体外受精(IVF)时应用二甲双胍，可降低OHSS的发生[29]。

2 多囊卵巢综合征的中西医结合治疗

2.1 中药联合促排卵药物治疗

2.1.1 中药联合克罗米芬中药联合CC是最常见的中西医结合治疗PCOS的疗法之一，有关中药联合CC的临床报道也是最多的。关于中药的成分和组方，诸多医家见解各有不同。就文献报道而言，中药的组成主要以补肾中药为主，佐以活血、疏肝、清肝和化痰等。补肾中药可明显提高CC的妊娠率[30-31]，提高CC的治疗效果。联合方案治疗后的子宫内膜厚度[31]、内分泌水平[30，32-33]和子宫局部血流情况均明显提高。耿红玲等[34]采用益肾活血丸和CC的联合方案可明显降低子宫内膜及卵巢动脉的血流阻力指数(P<0.05)，并可优化子宫内膜的类型。卢艺等[35]以服用归肾丸合逍遥散加减联合CC，除提高怀孕率和降低LH及T水平更优外，还可进一步改善患者的宫颈黏液评分(P<0.05)，降低OHSS的发生率。

2.1.2 中药联合来曲唑临床上，中药联合来曲唑的方案也是常用的一种中西医结合治疗PCOS的疗法之一。中药能提高来曲唑的妊娠率，且降低来曲唑的流产率。谭文举等[36]采用来曲唑联合中药序贯疗法的方案治疗PCOS的排卵率为76.8%、妊娠率为43.2%、临床妊娠率为83.3%，明显优于单纯应用来曲唑(P<0.05)。石萍等[37]用中药联合来曲唑治疗PCOS，联合方案的排卵率和子宫内膜厚度明显高于单用CC(P<0.05)，而妊娠率明显高于单用CC和单用来曲唑(P<0.05)，而联合方案的流产率也明显低于两个西药组(P<0.05)。应露等[38]采用中药瓜石汤联合来曲唑，联合方案在排卵前3、2、1 d及排卵日的卵泡直径均大于单用来曲唑组(均P<0.05)，联合方案组患者LH与LH/FSH水平显著降低，E2水平显著升高(均P<0.05)，妊娠率明显提高(54.05%vs.30.56%，均P<0.05)。

2.2 中药联合二甲双胍治疗

二甲双胍经常用于肥胖型的PCOS患者，针对此类患者，中医常认为其主要病理机制为肾虚和痰湿阻滞胞宫[39]，认为辨证施治予以清利湿热和化痰药物可望收到好的疗效。宋艳华等[40]对90例PCOS患者治疗3个月，以评估益肾化痰中药联合二甲双胍方案的疗效，结果发现，联合方案组、中药组和西药组的临床总有效率分别为83.33%、70.00%和76.67%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。此外，联合方案组体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)均低于中药组、西药组(P<0.05)，空腹胰岛素(FINS)、稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)水平均低于中药组(P<0.05)，LH、T水平均低于西药组(P<0.05)。

2.3 中药联合口服避孕药治疗

2.3.1 中药联合达英-35 临床上，中药配合达英-35也是一种较为常用的中西医结合疗法。中药能增强达英-35降低患者FINS、LH和T水平的效果，提高其排卵率。徐碧红等[41]将60例PCOS患者随机分成3组，西药组予以达英-35治疗，中药组予以中药周期法治疗，中西医组则予以两种疗法联合的方案，共治疗3个月经周期，结果中药组愈显率和总有效率为50%和75%，西药组为30%和65%，中西药组为70%和85%，相比之下，中西药组疗法的愈显率和总有效率好于其他两种疗法(均P<0.05)，且中西药组在治疗前后LH、T和LH/FSH水平的改变上要优于其他两组(均P<0.05)。黄晓桃等[42]用补肾活血化痰中药联合达英-35，连续治疗3个月后，发现联合方案在降低血清T、LH/FSH、FINS水平及排卵率方面均优于西药组(均P<0.05)。此外，谢乐等[43]用中药(当归、黄芩、丹参、石膏、白芷、金银花、升麻、薄荷、茯苓)外敷结合达英-35用于治疗PCOS并发痤疮，分别在治疗2和3个月经周期后，联合治疗方案的疗效明显优于单用达英-35(P<0.05)。

2.3.2 中药联合妈富隆赵晓丹等[44]采用补肾活血祛痰类中药配伍结合妈富隆治疗90例PCOS伴不孕患者，治疗后妊娠率为66.67%，且治疗后患者血清PRL、T和LH水平降低较为明显(均P<0.05)。对于PCOS伴不孕患者采用补肾活血祛痰中药方联合妈富隆进行治疗，也是临床的一种备选方案。

2.4 中药联合腹腔镜手术治疗

中药作为辅助疗法介入到腹腔镜手术实施前后，可通过补肾、调补气血、疏肝解郁等方面，补足患者正气，调整患者的心情，从而促进受孕过程的顺利实施。郭政等[45]采用补肾、健脾、祛痰、调经等中药联合LOD治疗50例PCOS不孕患者，同时48例仅行LOD手术，结果中药+LOD组术后6个月内的排卵率显著高于仅LOD组(86.00%vs.68.05%，P<0.05)，术后1年内的妊娠率也明显高于LOD组(70.00%vs.47.92%，P<0.05)。此外，LOD基础上联合中药还能显著降低PCOS不孕患者血清性激素水平，提高LOD治疗的远期治疗效果。李莉等[46]同样采用中药结合LOD和单纯LOD各治疗40例PCOS不孕患者，结果术后3个月两组性激素水平和排卵率无差异；而术后6个月时，中药结合LOD治疗组LH、T、LH/FSH水平显著低于仅LOD组(P<0.05)，总排卵率为91.7%，显著高于LOD组74.6%(P<0.05)；术后1年，治疗组总妊娠率为67.5%，显著高于LOD组52.5%(P<0.05)。LOD联合中药，还能在一定程度上改善患者空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白水平，提高术后患者的卵泡直径[47]，起到单纯行LOD无法达到的疗效。

2.5 中药联合辅助生殖技术治疗

近年随着辅助生殖技术日益成熟，越来越多合并其他不孕因素的PCOS患者最终选择了辅助生殖方式助孕。中药或针灸适时介入辅助生殖降调、促排、移植等过程中，可帮助PCOS患者获得数量更多更优质的卵子、提高受精率、妊娠率并降低OHSS的发生率。崔薇等[48]对PCOS患者在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的超促排过程中辅以电针治疗，治疗结束后，PCOS患者加电针组的受精率、优质胚胎率、临床妊娠率均高于未使用电针的对照组(均P<0.05)。李静等[49]还发现电针联合IVF-ET方案中除优胚率高外，其纺锤体位于极体11点至1点的卵子数占卵子总数的比例明显高于仅行IVF-ET的患者(P<0.05)。张宁等[50]采用补肾化痰中药治疗PCOS 3个月后再行IVF-ET治疗的长方案治疗49例PCOS患者，对照组49例仅行IVF-ET的长方案治疗，结果联合治疗方案优质胚胎率(45.02%vs.32.95%)和临床妊娠率(40.74%vs.26.00%)均显著高于对照组(均P<0.05)，HCG注射日E2值和OHSS发生率(5.56%vs.12.00%)显著低于对照组。

3 结语

值得注意的是，除了中药外，作为中医特色疗法之一的针灸，近年来作为PCOS治疗的一种新的补充替代治疗方式已越来越受到学者的关注，据报道其在促排卵、降低雄激素、改善胰岛素抵抗等多个方面均具有较好的疗效。目前临床上尚无针对PCOS的根治办法，单纯的对症治疗疗效多不理想。一般来讲，多应用一种治疗手段在多数情况下往往意味着多增加一份治疗效果，因此，在常规的西医治疗基础上，结合中药或者针灸，甚至“西药或手术+中药+针灸”的多联疗法也是值得尝试的。中医中药固然为PCOS的治疗提供了更多元化的选择。然而，就各种联合治疗方案而言，尚缺乏科学、系统的统计数据去评价其风险性与安全性，需要以后大规模且设计严谨的循证医学的证据予以验证。此外，就患者而言，根据具体情况为其确定最佳的个体化综合治疗方案仍是我们临床工作的重心，尚需我们在此方面积累更多的经验。

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