IL-6与冠心病相关性的研究进展

陶 敏， 郑康超， 肖淼淼， 肖辉雪， 杨向俐， 施 维， 田 磊， 吕家高△

1华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科，武汉 4300302广州医科大学影像学专业，广州 5101823广东省顺德市职业技术学院医药卫生学院，佛山 528329



IL-6与冠心病相关性的研究进展

陶 敏1， 郑康超2， 肖淼淼1， 肖辉雪3， 杨向俐1， 施 维1， 田 磊1， 吕家高1△

1华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科，武汉 4300302广州医科大学影像学专业，广州 5101823广东省顺德市职业技术学院医药卫生学院，佛山 528329

白细胞介素-6； 冠心病； 预测因子

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，是由于冠状动脉粥样硬化使冠状动脉管腔狭窄或阻塞，或(和)因冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧或坏死的心脏病。临床上将其分为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脉病(chronic coronary artery disease，CAD)两大类[1]。目前普遍认为血管壁的慢性炎症贯穿于动脉粥样硬化的各个阶段，在冠心病的发生发展中起重要作用[2-3]。而白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)作为上游炎症细胞因子之一在促发炎症级联反应中发挥关键作用，与冠心病密切相关[4]，其信号通路与冠心病的关系也得到人类遗传学证据的支持[5-6]。本文将对IL-6与冠心病的进展进行综述。

1 IL-6

1.1 IL-6的分子结构与基因定位

IL-6是一种含212个氨基酸残基的相对分子质量为26 kD的糖肽，其基因定位于染色体7q15-p21上。IL-6具有多种生物活性，其重要的生理作用之一就是作为C反应蛋白和纤维蛋白原产生的主要介质，通过调节体液免疫和细胞免疫，激活T淋巴细胞，并诱导B淋巴细胞的终末期分化，从而影响炎症反应和组织损伤等[7]。

1.2 IL-6的生成及调控

IL-6主要由抗原递呈细胞(单核巨噬细胞、树突细胞)生成，而其他细胞，如：血管内皮细胞、心肌细胞等也能分泌IL-6[8-9]。不同组织细胞产生IL-6需要不同刺激因子(包括多种抗原和非抗原性物质：如DNA或RNA病毒感染、细菌内毒素以及细胞因子TNF-α、IL-1、IL-8、血小板衍生生长因子、IFN等)的诱导[10]。

机体IL-6的生成受多种因素和多条途径共同调控。IL-6基因的启动子是由众多调节原件组成，包括NF-IL6/CEBP、AP-1、NF-κB结合位点和cAMP反应元件(CRE)等转录原件。因此，IL-6的产生受多种转录因子(如NF-κB、AP-1、C/EBP和CREB等)及多条传导通路的调控，其中NF-κB在维持IL-6的基础表达起着主要的作用[11-13]。NF-κB可直接激活Lin28的转录，减少Let-7的表达[14]。而Let-7既可通过与IL-6基因3’UTR结合而抑制IL-6的表达，也可间接地通过与Ras基因的相互作用而减少NF-κB的激活来抑制IL-6的表达，最终导致IL-6高表达。体内的I-κB可通过竞争NF-κB位点而抑制IL-6生成。最近研究还发现组蛋白甲基转移酶Ash1Ⅰ可通过诱导泛素编辑酶A20，促进A20介导NF-κB必需调节蛋白(NF-κB-essential modulator，NEMO)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-assoc iated factor 6，TRAF6)的去泛素化，抑制了NF-κB、MAPK信号通路而减少IL-6的生成[11]。有研究发现生理状态下机体的NF-IL6表达极少，对IL-6的转录无明显调控，但在某些细胞因子(如IL-1、IL-6)或LPS的刺激下，NF-IL6可被大量诱导表达，从而明显促进IL-6的转录[12]。此外，肿瘤抑制剂JunB亦可通过与启动子区连接，在转录水平下调IL-6的表达[15]。因此，IL-6的生成调控机制十分复杂而精细，涉及其基因的转录及表达的各个方面，受多种转录因子及多种细胞因子影响，NF-κB途径在IL-6的生成调控的研究中最为重要。

1.3 IL-6受体及其所介导的信号转导途径

IL-6通过与表达在多种细胞表面的IL-6受体(IL-6R)结合而产生生物活性。IL-6R由2种不同的膜蛋白：即分子量为80 kD的特异性结合链IL-6Rα和分子量为130 kD的信号转导链IL-6Rβ(gp130)组成。前者只表达于某些特定的组织细胞，如肝细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及某些淋巴细胞等，可直接与IL-6结合形成IL-6/IL-6Rα复合物，但不具备信号转导功能，需与gp130结合形成高亲和力复合物才能发挥信号转导功能；而后者则几乎在所有细胞表面均有表达，但gp130无法单独与IL-6结合。血清中还存在可溶形式的IL-6R(sIL-6R)，其来源于膜结合型IL-6R的限制性水解或mRNA剪接的改变，与IL-6形成的循环复合物结合到表达gp130的细胞膜后亦可发挥信号转导功能。IL-6与膜结合型IL-6Rα或者sIL-6Rα形成的复合物与膜结合型的gp130结合后均可通过JAK-STAT或Ras-MAPK等胞内信号转导途径调节靶细胞的基因表达以介导相应的生物学效应[16-17]。此外，血清中还存在可溶的gp130(sgp130)，可与细胞膜上的gp130竞争结合IL-6/sIL-6Rα复合物，从而发挥拮抗IL-6/sIL-6Ra生物学效应的作用，是IL-6/sIL-6Rα复合物的抑制剂[18-19]。

2 IL-6与冠心病

2.1 IL-6在冠心病患者中的表达情况

IL-6作为重要的前炎症细胞因子，是参与机体炎症反应、促进动脉粥样硬化发生发展的重要介质[20-23]。有研究提出：血清中的IL-6水平可作为冠心病风险的预测指标并且与冠心病的的严重程度及预后有关联[24-27]。Seino等[28]在冠脉粥样硬化斑块的局部以及粥样硬化损伤的动脉壁上发现IL-6的表达是正常组织的10～40倍。有实验研究也发现在冠状动脉粥样硬化斑块区，特别是富含巨噬细胞的损伤的动脉壁区域，有大量IL-6，且IL-6的含量在动脉粥样硬化的管壁里比正常组织高了近200倍[29-30]。

2.2 IL-6预测冠心病的相关研究

首先，研究显示，IL-6基因启动子区域的174G/C(IL-6 174G/C)rs1800795和572G/C(IL-6 572G/C)rs1800796等位点存在多态性，而其多态性与冠心病的发生风险密切相关。携带IL-6 174G/C或C/C基因型的个体比IL-6 174G/G基因型的个体血浆IL-6浓度及冠心病发病率高。其中，IL-6 174G/C基因多态性是中国人冠心病发病的独立危险因素[31]。IL-6 174C/C多态性可能与白种人冠心病发病率有关。而在国内研究中呈IL-6 572G/C多态性的慢性冠脉病风险较低[32]。

其次，最新的研究表明，相比下游的炎症标志物——C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原等，“上游”炎症标志物——促炎细胞因子等由于其控制着炎症的级联反应，与冠心病心血管事件的联系更为紧密。该研究结果也得到相应的遗传学证据支持[6]。IL-6与冠心病的发生发展关系亦得到大量流行病学证据的肯定[4]。更有研究显示：急性冠脉综合征患者的血浆中IL-6水平升高，提示体内单核、巨噬细胞激活，局部或全身有炎症反应，预示着斑块的不稳定[33-36]。该指标的改变早于心肌酶谱，在发生不稳定型心绞痛时即出现明显异常，是早期诊断疾病的理想指标，也可作为预测急性冠脉综合征发生的血清标记物[33，37]。Garcia-Salas等[38]的研究也提出类似的观点，认为IL-6高表达可以作为心肌梗死发生的独立危险因素。由此可见，IL-6作为炎症反应的中枢调节因子，其血清浓度是早期诊断急性冠状动脉综合征发生的理想指标[4]。

2.3 IL-6促冠心病发生发展的可能机制

IL-6促冠心病的发生与发展的可能机制为：①促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取以加速脂质的沉积，从而促进动脉粥样斑块的形成；②可活化巨噬细胞，使其分泌单核细胞趋化蛋白，趋化中性粒细胞和单核细胞进入血管内皮下，从而参与斑块的形成；③以自分泌的方式刺激血管平滑肌细胞的增生；④IL-6可诱导肝细胞产生急性期反应蛋白和血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI)从而促进冠脉血栓的形成；⑤促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症介质的表达，以促进炎症反应；⑥粥样硬化发生过程中，血管内皮的损伤可使TNF-α释放增加，而TNF-α又促进IL-6的释放增加，二者协同可刺激辅助性T细胞增加，抑制性T细胞减少，从而产生大量抗体并形成免疫复合物沉积于血管内皮，促进血栓形成；⑦可刺激基质降解酶的合成，侵蚀斑块内的基质，导致斑块不稳定和破裂[39-40]。

3 展望

近年来，我国冠心病的发病率和死亡率逐年上升，并有年轻化的趋势[41]。急性冠脉综合征，起病突然且预后差，然而，现有的检查方法都无法提前预知其发生的风险。临床上亟需有效的检测指标以早期识别高危人群，进而制定有效的防治措施。冠心病的发生发展与血清中的IL-6水平有关，血清IL-6水平有望成为冠心病的预测因子和诊断依据。抗IL-6受体的单克隆抗体(tocilizumab，TCZ)临床上已运用于对类风湿性关节炎的治疗，而且各种试验研究和病例报告开始报道TCZ在类风湿性关节炎以外的自身免疫性疾病的治疗，但其是否可以用于冠心病的治疗仍有待进一步的临床研究。IL-6的拮抗剂、IL-6R的抗体及sgp130等药物的研发也有望为冠心病的治疗开辟新的领域。因此，对IL-6基因表达和其信号转导途径的研究可为冠心病发病机制提供新的理论依据，并为冠心病的诊断及治疗开辟新的途径。

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(2016-05-09 收稿)

R541.4

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.024

陶 敏，女，1972年生，主管护师，E-mail：13971557673tm307619@sina.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：lujiagao@tjh.tjmu.edu.cn