有丝分裂激酶抑制剂研究

赵　润，于　淼,2，季宇彬,2，高世勇,2，辛国松,2

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨150076)



有丝分裂激酶抑制剂研究

赵润1，于淼1,2，季宇彬1,2，高世勇1,2，辛国松1,2

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨150076)

摘要：有丝分裂激酶在有丝分裂的各个阶段及其检测点担任着各种重要的调控作用，因此这些激酶都作为细胞周期发生和检测的标志.通常在肿瘤细胞中这些激酶都会过表达，所以现在抗肿瘤药物研究中这些激酶往往都会成为重要靶点.目前许多抗肿瘤药物的研究都集中在有丝分裂激酶的抑制剂上，其中部分抑制剂已经进入临床实验的研究阶段.根据已发表的有丝分裂中关键激酶及其抑制剂的文献，就3类主要的有丝分裂激酶—Pololike激酶(PLKs)、Aurora激酶和Cyclin-dependent激酶(CDKs)及其抑制剂研究现状进行综述，为今后有丝分裂激酶抑制剂的研究总结思路.

关键词：有丝分裂激酶；有丝分裂激酶抑制剂抑制剂；抗肿瘤

正常的细胞增殖的细胞周期可分为间期和分裂期两个阶段，间期又可分为G1期、S期、G2期[1].G1期是从细胞分裂结束到DNA复制开始的时间段，需要进行一系列剧烈的生化变化，其中最主要的是蛋白质、RNA的合成和蛋白质磷酸化，为进入S期做准备，属于细胞的生长时期.S期是合成DNA的时期，相关的一些酶会出现活性或者含量的显著提高，S期是细胞周期中最重要的一个环节.G2期为DNA合成的后期，是DNA复制完成到分裂开始之前的一段时间，这一时期主要是为细胞的有丝分裂做物质条件的准备，微管蛋白在G2期的合成到达高峰，为M期纺锤体微管的形成提供了丰富的源料.M期为分裂期，所有的合成全部都停止，核膜消失，纺锤体出现，加倍的染色体和其他的组分被平均分配到两个新的子细胞中，如以上过程周而复始从而来实现细胞的增殖.许多激酶的过表达会致使肿瘤的形成，所以相关激酶成为了抗肿瘤药物研究的靶点.部分相应的激酶抑制剂已经进入临床阶段，并显示出良好的抗肿瘤作用[2].本文对现阶段主要研究的有丝分裂激酶及其抑制剂，如PLK激酶、Aurora激酶、CDK激酶的研究进展进行综述.

1Polo like激酶与其抑制剂

1.1Polo like激酶

Polo like激酶(Polo-like kinases，PLKs)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，其功能和结构高度保守高度保守，对细胞有丝分裂阶段有重要的意义.PLKs家族在人体中有5个类别，分别为PLK1、PLK2(SNK)、PLK3(FNKorPRK)、PLK4(SAK)和PLK5[3]，他们在细胞周期的各期都有关键的调控作用.目前对Polo like激酶的研究和报道中，对PLK1的研究最为明确[4].

人类PLK1基因于1994年由Golsteyn最先克隆报道，定位于16pl2.3，mRNA编码的蛋白质分子质量约为67 ku，长约2.2 kb.PLK1是一种丝/苏氨酸激酶，普遍存在于真核细胞中，其序列与其他真核生物PLK1家族成员有非常大的同源性.PLK1在细胞周期的各阶段的表达都有着不同的差异，在细胞增殖活跃时，表达量较高.G1期，Plk1在增殖细胞中表达量很低，难以检测到，S期开始表达量逐渐升高，G2末期达到峰值，M期持续高表达，并活性达到最高，伴随着分裂期结束表达量及活性快速下降；G1期，少量PLK1定位于中心体上，S期及G2期，PLK1则分布于胞浆、胞核及中心体，M早期至中期，除分布在胞核、胞浆，PLK1于中心体也有明显的分布，从M中期到晚期，PLK1明显分布于纺锤体重叠的赤道板处，末期胞质分裂时，PLK1在中体附近出现，PLK1的作用在其M期分布的特点得到了体现[5]，促进Cdc2/cyclinB1的活化、DNA合成、DNA损伤检测点的激活、中心体的复制和成熟及纺锤体的形成、染色体的分离[6].研究表明PLK1在多种肿瘤细胞中过度表达[7].

1.2Polo like激酶抑制剂

1.2.1Ⅰ型抑制剂

Ⅰ型抑制剂主要是指结合于PLK1 ATP口袋的抑制剂，属ATP竞争性抑制剂，或者共价结合于ATP口袋和激酶变构区域的抑制剂，目前已有多种化合药物进入临床Ⅰ或Ⅱ期试验.目前在这些抑制剂中，很多都还只用作分子探针研究PLKs功能[8].

二氢蝶啶酮类是BI公司筛选其内部激酶抑制剂库时合成的温性PLK1抑制剂，并经筛选获得了临床候选药物BI-2536和BI-6727[9].

BI-2536是一种ATP竞争性的PLK1小分子抑制剂[10].体外抑制PLK1活性IC50为0.83 nmol/L，为PLK1特异性抑制剂.目前BI-2536处于临床Ⅱ期实验阶段.

2-氨基-1，2，4-三嗪并[5, 1-f]是GlaxoSmithKline公司报道的咪唑类PLK1抑制剂[11]，发现其对PLK1有抑制活性并研究了其药物的构效关系.对前列腺癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞株有抑制作用.

苯并己内酰胺类是由MillenniumPharmaceuticals公司研制的[12]，IC50值为31 nmol/L，但细胞活性ICHT29=3.3 nmol/L，溶解性pH为6.8时为11 mg/mL，较差. ON01910是非ATP竞争PLK1小分子抑制剂[13].ON01910可以使染色体不能与纺锤丝正常相连，并有效抑制肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成，致使细胞周期停滞，激活细胞凋亡.其用药量小，IC50为50～200 nmol/L.目前已经处于临床Ⅰ期研究阶段.

1.2.2Ⅱ型抑制剂

激酶ATP口袋在未磷酸化活化环时，处于一种非活化状态，表现为DFG基序中的ATP口袋内翻，并有一个新的疏水口袋出现在口袋深处，占据该口袋的抑制剂为Ⅱ型抑制剂[14].

TAL是PLK1的ATP竞争性小分子抑制剂，体外活性IC50为7～31 nmol/L，与其他激酶相比，其对PLK1的选择性更高[15].

2Aurora激酶与其抑制剂

2.1Aurora激酶

Aurora激酶一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，目前研究得出其家族成员主要有：Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C，其高度保守对底物和抑制剂的特异性非常重要[16].

2.1.1Aurora-A激酶

Aurora-A最早从乳癌组织中检测到，在细胞中的表达及分布呈现周期性依赖.激酶的表达量从G1至G2期逐渐升高，在G2/M期达到最大值，至M期开始下降，激酶活性在有丝分裂早期最大.在分裂前期，Aurora-A处于中心体周围，中期处于纺锤体极附近的微管，后期和末期处于极性微管上，直至有丝分裂结束后退出，分布于子细胞核附近[17].它主要负责中心体的复制和分离、纺锤体聚集和装配、同时对中心体的成熟至关重要.并且Aurora-A在细胞周期中保持平衡非常重要，其增加或减少均可能导致有丝分裂异常[18].研究表明Aurora-A在多种肿瘤细胞中过度表达，如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠癌等[19].

2.1.2Aurora-B激酶

Aurora-B是染色体过客蛋白，有丝分裂前期位于着丝粒上，中期位于内部着丝粒区域，后期位于中心纺锤体并在胞质分裂存在于整个过程中.由于其存在位置的特异性，使Aurora-B对调节动粒，染色体排列和分离，纺锤体检验点和胞质分裂有特殊的意义.而Aurora-B过量表达会损害动粒微管连接，姐妹染色体缩聚，胞质分裂及染色体分离异常，导致多倍体生成[20].Aurora-B抑制剂也可以直接抑制胞质分裂.Aurora-B在多种肿瘤细胞中过表达，如神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌、直肠癌等[21].

2.1.3Aurora-C激酶

Aurora-C是Aurora激酶家族中研究最少.在有丝分裂前期和中期分别定位于固缩的染色体及着丝粒上，随后在位于细胞的中央纺锤体中间区.Aurora-C在精液和卵细胞中表达量较高，但在正常组织中，表达量一般[22].相关研究表明Aurora-C在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌中过表达，所以Aurora-C有可能成为癌症治疗的新靶点[23].

2.2Aurora激酶抑制剂

NMD-2076是一类多激酶靶点抑制剂，体外实验Aurora-A、B的IC50值分别为14 nmol/L、290 nmol/L，并对Aurora-A选择性优于对Aurora-B.目前处于临床Ⅱ期试验，用于治疗急性的骨髓性白血病、实体瘤和卵巢肿瘤等[24].

MLN-8054是Millennium公司研发的一种口服、高选择性Aurora-A激酶抑制剂，对Aurora-A、B的IC50值为4、172 nmol/L.Ⅰ期临床实验结果表明，口服MLN-8054快速吸收1～4 h后达到峰值，口服最大剂量60 mg/d会出现剂量依赖性的不良反应，目前临床试验已停止[25].

MLN8237是第二代高选择性Aurora-A抑制剂.该抑制剂通过调控T288磷酸化抑制Aurora-A活性，并且不影响对Aurora-B下游底物组蛋白磷酸化，所以Aurora-A相比Aurora-B选择性高.MLN8237在临床表现了相当好的治疗作用，且药效稳定[26].临床Ⅰ期未出现MLN8054的副作用，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期.

AZD1152是较早出现的Aurora-B选择性抑制剂，IC50值为0.36 nmol/L.AZD1152最为前体药，会在血浆中先转化为AZD1152-HQPA，再行发挥作用.体外试验中，AZD1152能明显对肿瘤产生抑制作用，临床中表现出抑制作用的肿瘤也非常多，如淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌及骨髓性粒细胞性白血病[27].目前，该药独立用药或与阿糖胞苷联合用药进入临床Ⅱ期研究阶段.

Hesperadin是一类Aurora-B特异性抑制剂，可抑制组蛋白H3磷酸化，IC50值为250 nmol/L.作为第一例Aurora-B特异性抑制剂，能够抑制核分裂和胞质分裂，诱导异常微管和微丝相互作用，对肿瘤有显著的抑制作用[28].但有实验显示，其亦能使细胞产生多倍体，目前没有临床报道.

ZM447439是一种ATP竞争性的Aurora-A、B选择性抑制剂，IC50值为110、130 nmol/L.主要机制是调控细胞中的染色体排列、细胞分裂及有丝分裂检查点，对Aurora-B选择性较好.ZM447439和顺氯氨铂联合使用可增强抑制效果，可明显抑制细胞周期的进行及提早凋亡[29].目前处于临床Ⅰ期.

MK0457(VX680)是高选择性的Aurora激酶ATP竞争性抑制剂，但对Aurora-A、B、C也有抑制作用，IC50值为0.6、18、4.6 nmol/L[30].MK0457目前主要用于治疗顽固急性髓细胞样白血病、淋巴瘤、结肠癌.目前处于临床Ⅱ期实验.

PHA-739358是ATP竞争性的Aurora家族激酶抑制剂，IC50值分别为13、79、61 nmol/L，对Aurora-B选择性较高.目前处于临床Ⅱ期，用于治疗多种实体瘤、慢性髓细胞性白血病以及前列腺癌[31].

SNS-314是Aurora激酶家族抑制剂，主要机制为抑制组蛋白H3磷酸化、阻断细胞周期，诱导细胞凋亡.目前处于临床Ⅰ期实验[32].

AT9283是Aurora激酶家族抑制剂，主要机制为抑制组蛋白H3的磷酸化，对Aurora-B有较高选择性.主要用于治疗淋巴瘤，粒细胞白血病[33].目前处于临床Ⅱ期.

3Cyclin-dependent激酶与其抑制剂

3.1Cyclin-dependent激酶

Cyclin-dependent激酶(CDKs)是一类丝/苏氨酸激酶，目前发现的有11个不同种类[34]，CDK1-8与cyclin家族成员结合并受其调控才能表达相应活性，进而参与并促进细胞周期的进行.G1早期，cyclin-D与CDK4/CDK6结合启动细胞周期；G1晚期/S早期cyclin-A与CDK2结合，促进细胞周期进入S期；S期后期，cyclin-A表达，cyclin-D、cyclin-E降解；S晚期/G2早期，cyclin-A、cyclin-B与CDK1结合，促进中心体的复制、纺锤体和染色体的凝聚，细胞周期进入M期[35].

3.2Cyclin-dependent激酶抑制剂

Flavopiridol是ATP竞争性CDK抑制剂，选择性抑制CDK9，IC50值为3 nmol/L，对于CDK1、CDK2也有良好的抑制作用，IC50值为30、100 nmol/L.该药物可以做到同时抑制CDK活性和转录，致使细胞凋亡[36].临床研究表明，Flavopiridol对肾癌、胃癌、结肠癌有抑制活性，但体内注射效果不明显.目前正处于Ⅱ期临床.

CYC202是CDK2选择性抑制剂，可阻止抑制凋亡基因的转录达到抑制效果，IC50值为100 nmol/L.CYC202可作为口服药物对多种肿瘤细胞有显著的抑制效果[37].目前主要用于治疗肺癌、乳腺癌，处于Ⅱ期临床研究.

SNS032是CDK激酶广谱抑制剂，能够抑制细胞周期和转录，早期作为CDK2特异性抑制剂，IC50值为48 nmol/L，后期实验表明对CDK9、CDK1也有明显的抑制作用，并选择性明显优于CDK2.相关实验证明SNS032体内抗肿瘤活性优于Flavopiridol[38].目前处于临床Ⅱ期研究.

JNJ-7706621为CDK激酶与Aurora激酶双重抑制剂.研究表明，JNJ-7706621可抑制CDK激酶、Aurora激酶，干扰细胞周期进行，对Aurora-A，B激酶的IC50值为11～15 nmol/L，对于CDK1、CDK2激酶的IC50值为9、4 nmol/L[39].

UCN-01是1种CDK激酶的ATP竞争性抑制剂，能与绝大部分激酶的ATP口袋结合，所以为非选择性抑制剂，对CDK2/cyclin-A的IC50值为7 nmol/L，对CDK4/cyclin-D的IC50值为3～10 μmol/L.主要机制为抑制细胞周期，扰乱纺锤体检验，进而诱导肿瘤细胞凋亡，目前处于Ⅰ期临床研究[40].

4结语

在现阶段抗肿瘤药物的研究中，有丝分裂关键激酶抑制剂已对肿瘤表现出相当优秀抑制作用.但对于许多ATP竞争性抑制剂，抑制激酶活性的同时特异性表现不佳，因为会对患者产生毒副作用；并因为ATP竞争性抑制导致的结合位点突变还会引起耐药性的发生.这些问题是现阶段激酶抑制剂研究需要攻克的，有相关研究提供了一些可行的方法，如药物联用，例如AZD1152与长春新碱联用，抗肿瘤活性显著增强[27]；或者将作用于不同信号通路的药物联用，例如PLK激酶抑制剂BI-2536与RTK抑制剂AS703569联用，可明显增强活性，减少肿瘤对单独使用AS703569的耐药性[10]. 许多小分子抑制剂虽然已进入临床Ⅰ期、Ⅱ期研究阶段，但很多抑制剂的作用机制并不十分明确.进一步研究其作用机制对于药物研发有着积极的作用.随着研究的不断深入，这些有丝分裂关键激酶抑制剂将在肿瘤治疗中发挥更大的作用.

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Research on mitotic kinase inhibitors

ZHAO Run1, YU Miao1,2, JI Yu-bin1,2, GAO Shi-yong1,2, XIN Guo-song1,2

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2. Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs, Ministry of Education, Harbin 150076, China)

Abstract：Mitosis kinase holds various important regulation function at all stages of mitosis and the testing point, so these kinases can be as a symbol of the cell cycle occurrence and detection. Usually these kinases in tumor cells have different degrees of excessive expression, so that they become an important antitumor drug research targets. At present, many studies have focused on the inhibitors of mitotic kinases, and some of them have been in clinical trials. According to the published literature on the key kinases and their inhibitors, reviewed three main kinds of mitotic kinases and their inhibitors research status involving Polo kinase (PLKs), aurora kinase and cyclin-dependent kinase (CDKs) and summarized the research idea of mitosis kinase inhibitors for the future.

Key words：mitotic kinase; mitotic kinase inhibitor; anti tumor

中图分类号：R979

文献标识码：A

文章编号：1672-0946(2016)01-0001-05

作者简介：赵润(1990-)，男，硕士，研究方向：抗肿瘤药物研究.通讯作者：季宇彬(1956-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药学.

基金项目：哈尔滨商业大学研究生创新科研项目(YJSCX2014-325HSD)

收稿日期：2015-12-01.