替比夫定治疗慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭的疗效观察

张骏飞，郭　远，陈从新，宋海燕，董　静，陈　曦，陈照林，刘　波



·论著·

替比夫定治疗慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭的疗效观察

张骏飞，郭远，陈从新，宋海燕，董静，陈曦，陈照林，刘波

230031安徽合肥，解放军105医院感染病科

[摘要]目的探讨替比夫定治疗慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭患者104周的临床疗效和基因变异情况。方法共纳入80例慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭患者，治疗组41例，对照组39例，分别在常规治疗的基础上使用替比夫定、拉米夫定治疗，每3～6个月进行HBV DNA、ALT、TBIL、INR及HBeAg检测，判断疗效。结果在治疗52周和104周时，治疗组HBeAg转阴率分别是54.2%和62.5%,与对照组HBeAg转阴率和转换率16.0%和20.0%比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论替比夫定能够迅速抑制HBV复制，HBeAg血清学转阴率和转换率高，能阻断病情发展,适合慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭患者治疗。

[关键词]替比夫定；拉米夫定；乙型肝炎；肝衰竭

慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭是临床常见病，病势凶险，病死率高，目前仍缺乏特效治疗手段。肝衰竭的发病机制复杂，主要因素可能为乙型肝炎病毒的复制引起机体免疫功能改变，导致肝细胞大量坏死，从而引起肝衰竭。因此，抗病毒治疗是阻断疾病进展的重要手段。目前常用的抗病毒治疗方案就是口服核苷类抗病毒药物，其中拉米夫定应用最早，不良反应发生率低，但其耐药率高。而替比夫定是新一代左旋核苷类似物，其抗病毒能力强、显效迅速、可在短时间内抑制病毒复制[1]。本文观察了替比夫定治疗慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭的长期疗效和基因变异情况，并与拉米夫定进行比较，现将结果报告如下。

1对象与方法

1.1对象2010年1月-2014年1月我科收治的慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭患者80例。诊断均符合中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组和感染病学分会肝衰竭与人工肝学组联合修订的2012年版《肝衰竭诊治指南》[2]。所有患者血清HBsAg和HBV DNA阳性，之前未使用过核苷(酸)类似物及免疫调节药物。检测甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)血清标记物均阴性，排除自身免疫性肝炎、酒精性肝炎和恶性肿瘤。将患者随机分为治疗组和对照组，其中，治疗组41例，男27例，女性14例，年龄22～48(36.78±7.32)岁,早期13例、中期15例、晚期13例；对照组39例，男26例，女13例，年龄24～50(37.08±7.11)岁,早期12例、中期14例、晚期13例。两组患者年龄、性别、血清HBV DNA(均>104copies/mL)、HBeAg阳性率(两组患者HBeAg阳性分别均为30例)及HBeAb阳性率和病情程度等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书，并经院伦理委员会批准。

1.2治疗方法两组患者均给予苦参碱150 mg(吉林辉南长龙生化药业公司)、门冬氨酸钾镁20 mL(杭州民生药业公司)、促肝细胞生长素120 mg(长春富悦药业公司)静滴及预防感染、新鲜血浆、人血白蛋白等综合治疗。治疗组在综合治疗基础上给予替比夫定(素比伏，北京诺华公司)600 mg口服，1次/d；对照组在综合治疗的基础上给予拉米夫定(葛兰素史克公司)100 mg口服，1次/d。依据病情或总胆红素(TBIL)每日升高大于17.1 μmol/L者，使用HP200血液净化装置及YT250PP血浆分离器 (宁波亚泰公司)进行血浆置换治疗，每次置换血浆2000～2500 mL。

1.3检测指标使用日立7600全自动生化分析仪检测血清总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、国际标准化比值(INR)、磷酸肌酸激酶(CK)；采用nested PCR技术进行基因分型；采用ELISA法(上海科华生物股份有限公司)检测血清乙型肝炎病毒标志物HBeAg、HBeAb；采用荧光定量PCR法(深圳市匹基工程股份有限公司)进行HBV DNA定量。

1.4核苷(酸)类药物耐药变异位点检测使用Meg BACE500测序仪及相关试剂(美国安玛西亚公司)对PCR产物直接测序[3]，检测常见变异位点：rtV173L、rtL180M、rtA181V/T、rtT184G、rtI169T、rtS202I、rtM204V/I和rtM250V变异情况。

1.5随访对于两组患者者分别于治疗前、6周、26周、52周、104周时查血常规、肝功能、凝血功能、HBV DNA 水平、病毒反弹和肝脏超声情况。随访时间为104周，随访期间再次出现肝功能异常和HBV DNA上升患者行基因耐药位点检查。对治疗及随访期问出现的病情稳定好转、肝功能改善和死亡(治疗期间和病情恶化自动出院后死亡)及头痛、腹泻、脱发、乏力、肌痛等不良反应予观察并记录。

2结果

2.1治疗效果比较经过平均6周的治疗，治疗组有8例(19.5%)死亡，中期2例、晚期6例,HBeAg阳性者6例；对照组有9例(23.1%)患者死亡，早期1例、中期2例、晚期6例，HBeAg阳性者5例.两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。经过104周的随访，治疗组有1例晚期患者(2.4%)，为HBeAg阴性者，在85周时死于上消化道出血；对照组有2例(5.1%)均为晚期， 1例HBeAg阳性者在84周时死于肝性脑病,1例HBeAg阴性者在102周时死于上消化道出血，差异亦无统计学意义(P>0.05)。所有存活患者随访期间超声检查均未发现肝癌。

2.2两组HBeAg阳性患者的治疗情况比较见表1。两组HBeAg阳性患者治疗后HBeAg转阴率在治疗26周、52周和104周时，治疗组HBeAg转阴率分别是20.8%、54.2%和62.5%，与对照组HBeAg转阴率(分别为4.0%、16.0%和20.0%)比较差异有统计学意义(P<0.05)；在26～104周的随访中，两组中均有HBV DNA转阴，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3两组基因型和耐药情况比较在80例患者中，感染HBV基因型B有47例，占58.7%，基因型C有33例，占41.3%，未发现基因型A、D、E、F、G、H 存在。治疗组有3例出现耐药变异，耐药率为7.3%(3/41)，其中基因B型变异1例，变异位点为rtM204I单位点变异；基因C型变异为2例，其中rtM204I单位点变异1例，伴rtL180M变异1例。而对照组出现5例耐药变异，耐药率为12.8%(5/39)，其中基因型B型为2例，变异位点M204V单位点变异和伴有L180M；基因型C型为3例，变异位点为rtL180M和rtM204V/I。两组患者的基因型和耐药变异率比较差异无统计学意义(P>0.05,表2)。

2.4两组患者治疗前后肝功能和国际标准化比值的比较两组患者治疗后均较治疗前改善，差异具有统计学意义(P<0.05, 表3)；但是，两组在治疗前后同时间点的数据比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5两组患者不良反应的比较两组患者在治疗过程中，除病死者外，治疗组有1例出现轻微头痛，4例患者出现轻微的肌肉酸胀痛，血清CK增高(442.0～644.0 U/L)。除1例至38周停药外，其他3例患者持续用药；对照组未见CK升高，有1例轻微头痛、1例疲乏，无严重不良反应，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

乙型肝炎病毒持续大量复制导致肝脏炎症坏死是疾病发生的关键因素，抗病毒治疗是阻断疾病进展、控制传染性、提高生活质量的重要手段。大量研究表明，慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭在内科综合治疗的基础上加用核苷类(似)药物抗病毒治疗后，能够快速有效地抑制病毒复制、降低病毒载量，缓解过强的免疫反应，减轻肝细胞炎症，促进肝组织的修复，改善肝脏功能及患者临床症状，从而达到缓解病情、降低病死率的目的[4]。

替比夫定可抑制病毒生成，控制肝脏炎症，甚至阻止肝纤维化的进展。有研究显示替比夫定能加速HBeAg血清学转换，血清转换率高于拉米夫定[5]。本研究在26周、52周和104周时，治疗组HBeAg转阴率均较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)，这与替比夫定全球研究基本一致[5]。在治疗26周时即有2例患者出现HBeAg血清学转换，其HBeAg血清学转换可能与替比夫定能有效降低免疫原性物质，调节机体的免疫应答有关。有研究者认为替比夫定抗病毒治疗实现高HBeAg血清学转换的原因可能与其同时具有一定的免疫调节有关，调节性T淋巴细胞比例下降速度快的患者易发生e抗原血清学转换，这种免疫调节也可能参与阻断HBV母婴传播[6-7]。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者出现HBeAg血清学转换表明其免疫控制趋于缓解，可作为判断核苷类药物停用标准，是病情缓解的重要标志。因此，替比夫定对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗具有较大优势[8]。

很多研究表明，HBV基因型和基因变异影响HBV感染者的预后，基因型为C型患者病情往往较B型重，出现基因变异后肝脏损害程度也较B型重。可能与基因C型病毒复制水平高于基因B型，而高载量HBV易发生病毒变异相关。近期的一项荟萃研究表明替比夫定和拉米夫定相比，二者均能降低转氨酶水平，但替比夫定耐药率更低[9]。本研究显示替比夫定耐药率为7.3%，拉米夫定为12.8%，两者差异无统计学意义，且两种基因型的耐药率差异也无统计学意义。随时间推移引起的变化尤其扩大样本后是否存在差异，尚需进一步研究。有报道，替比夫定耐药后首选加用阿德福韦酯或替诺福韦，不建议单一用药[10]，也有学者在患者无肝硬化的情况下换用聚乙二醇干扰素进行挽救治疗[11]。 替比夫定治疗过程中部分患者虽然出现了肌酸激酶升高，但是没有明显症状，没有影响药物的使用。而拉米夫定对肌酸激酶影响较小，未出现明显不良反应。

综上所述，替比夫定可迅速抑制HBV复制的活性，降低血清HBV DNA载量，阻断乙型肝炎肝衰竭患者病情的发展。替比夫定HBeAg转阴率高，但是否较拉米夫定早，尚需进一步研究。

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(本文编辑：张仲书；英文编辑：王建东)

A study on the treatment effect of telbivudine on hepatitis B patients with acute on chronic liver failure

ZHANG Jun-fei， GUO Yuan, CHEN Cong-xin,SONGHai-yan,DONGJing,CHENXi,CHENZhao-lin,LIUBo．

DepartmentofInfectiousDiseases， 105HospitalofPLA，Hefei,Anhui230031，China

[Key words]telbivudine; lamivudine; hepatitis B; hepatic failure

[Abstract]ObjectiveWe conducted a pilot clinical trial to observe the efficacy of telbivudine in the treatment of hepatitis B patients with acute on chronic liver failure. MethodsWe randomly divided hepatitis B patients with acute on chronic liver failure into two groups. One group (n=41) was treated with telbivudine for two years, while the other (n=39) with lamivudine for two years. HBV DNA, ALT, TBIL, INR and HBeAg level of these patients were tested every 3-6 months. ResultsDuring a total of 104 treatment weeks, there were no significant difference in the change of the leves of ALT, TBIL, INR and the motality rate. However, the loss and seroconversion rate of HBeAg at week 52 week and 104 week were significantly higher in the telbivudine group than in the lamivudine group(54.2% vs 16.0%, 62.5% vs 20.0%,P<0.05). ConclusionTelbivudine has an strong anti-HBV activity and a rapid effect. It can block the disease development for hepatitis B patients with liver failure.

基金项目：解放军105医院院管课题项目(10Y915)

通讯作者：刘波，E-mail: iul1@163.com

[中图分类号]R512.62

[文献标志码]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.007

(收稿日期：2015-09-24;修回日期：2016-01-28)

引用格式：张骏飞，郭远，陈从新,等.替比夫定治疗慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭的疗效观察[J].东南国防医药，2016,18(2):131-134.