系统性红斑狼疮与血脂紊乱的研究进展

姜焱，王美美

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院风湿免疫科，江苏 南京 210009)



·综 述·

系统性红斑狼疮与血脂紊乱的研究进展

姜焱1，王美美2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院风湿免疫科，江苏 南京 210009)

系统性红斑狼疮(SLE)能引起早发、高发的血脂紊乱，是心血管疾病的危险因素，这与疾病形成的慢性炎症状态、炎症因子分泌失衡及多种自身抗体密切相关。了解SLE疾病本身导致血脂紊乱的机制，可以降低病程中心血管事件发生率，提高SLE患者生存率及生存质量。

系统性红斑狼疮； 血脂紊乱； 慢性炎症； 炎症因子； 自身抗体

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种好发于育龄女性的自身免疫性疾病，病理表现为多种自身抗体及其免疫复合物介导的慢性炎症性组织损伤。而慢性炎症又是心血管疾病(CVD)的危险因素，早在40年前Urowitz等[1]就发现成人SLE患者发生CVD风险较健康人群增加，引起了大家的关注。国外关于SLE的人口统计数据显示，SLE患者总体死亡率在逐年下降，但SLE心血管事件死亡率却没有明显的变化[2]。国内研究对中国1995至2013年间发病的SLE患者进行回顾性分析，认为感染、肾脏受累、狼疮脑病、CVD是SLE常见死因，其中CVD就占到了11.5%[3]。这些均提示SLE发生CVD的风险高，但这个现象不能完全用心血管传统危险因素解释，目前认为SLE本身就是CVD特殊的危险因素，容易引起血脂代谢紊乱[4]。糖皮质激素作为SLE的常用治疗药物，长期服用可通过减少血浆胆固醇转化和加重胰岛素抵抗来影响血脂代谢，引起甘油三酯(triglyceride，TG)、胆固醇升高。但在未接受治疗的SLE患者中就已观察到TG升高、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)降低，说明SLE本身就能引起血脂紊乱[5]。SLE疾病本身相关的因素涉及多个方面，包括慢性炎症状态、炎症因子分泌失衡及形成多种自身抗体，造成脂酶活性及合成下降、肾脏受累、胰岛素抵抗、脂蛋白过氧化，表现出的血脂紊乱特征为HDL、载脂蛋白(apolipoprotein，apo)A- 1水平降低，极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、TG水平升高[6- 7]。

Ortiz等[8]观察到儿童SLE患者中有46.2%的人有血脂紊乱，Urowitz等[9]则在对SLE患者随访3年后发现，高胆固醇血症患病率由36.3%升至60.1%。由此可见，SLE合并血脂紊乱发生率高，有早发倾向，且随着病程发展有加重趋势，值得我们去重视。尽管已有许多关于SLE引起血脂紊乱的理论，但其确切机制尚未明了，作者就SLE疾病本身与血脂紊乱的关系进行综述。

1 SLE与脂蛋白酯酶

脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)主要在脏器实质细胞合成和分泌，是一种酰基甘油水解酶，能够将乳糜微粒(chylomicron，CM)和VLDL中的TG水解为乳糜残粒和中间密度脂蛋白，是清除血液中血浆脂蛋白的限速酶。在与健康人群对比的实验中发现，SLE患者体内LPL活性降低了50%[10]。引起SLE患者体内LPL活性降低的因素可能与以下两方面有关：(1) 抗LPL抗体的形成。抗LPL抗体存在IgM和IgG两种亚型，能够下调LPL活性，多见于SLE、系统性硬化病、类风湿关节炎及干燥综合征患者中，大约40%的SLE患者体内有此抗体，其中IgG型抗LPL抗体不仅造成患者体内TG升高，还与病程中出现的皮肤病变、肺纤维化、心脏受累有相关性[11]。在体外实验中，Reichlin等[12]发现抗dsDNA抗体可抑制部分LPL的活性，提出抗LPL抗体与抗dsDNA抗体存在一定联系的猜想，在进一步使用脱氧核糖核酸酶抑制抗dsDNA抗体活性后发现，抗LPL抗体活性也下降了49.2%，由此他们认为SLE体内的抗LPL抗体，一种能特异性与LPL反应，另一种与LPL和dsDNA均能反应。(2) 炎症因子。SLE患者体内存在炎症因子分泌失衡，表现为肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)- α、白细胞介素(interleukin，IL)- 6、干扰素(interferon，IFN)- γ水平持续异常升高。在实验中观察到，TNF- α、IL- 6可以降低LPL活性，引起血脂代谢紊乱，且疾病活动度越高，血脂紊乱越明显[13- 14]。TNF- α不仅可以抑制LPL活性，还下调LPL mRNA的表达、抑制蛋白合成，从而使LPL生成减少[14]。IFN- γ导致巨噬细胞中LPL基因3个结合位点与转录因子Sp1和Sp3结合活性下降，抑制LPL基因转录，同样使得LPL mRNA表达下调，减少LPL生成[15]。因此可以说明，SLE患者体内存在抗LPL抗体及多种疾病相关的炎症因子，不仅引起了LPL活性降低，亦减少其合成，富含TG的CM、VLDL分解受阻，形成体内高TG血症。

2 SLE与抗载脂蛋白抗体

ApoA- 1作为HDL主要蛋白成分，介导HDL胆固醇逆转运功能，有抗炎、抗氧化作用。SLE患者针对ApoA- 1产生的自身抗体，不仅能降低ApoA- 1水平，更能减少HDL生成，影响HDL正常生理功能，是造成SLE患者体内低水平HDL的因素之一。据统计，32.5%的SLE患者体内存在抗ApoA- 1抗体，此抗体水平与疾病活动性呈正相关[16- 17]。抗ApoA- 1抗体形成的原因与以下两种因素有关：一是因为SLE造成免疫耐受异常，针对自身组织产生了自身抗体；另一方面是由于SLE存在氧化应激状态，使得ApoA- 1发生结构修饰，产生抗原决定簇，诱导体内生成抗ApoA- 1抗体[18]。Borba等[7]表示与SLE病程密切相关的抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)，与IgG型抗ApoA- 1抗体之间存在交叉反应，并且IgG型aCL与血清HDL、ApoA- 1水平负相关，这提示aCL也有可能参与了SLE血脂紊乱的进程。

3 SLE与肾脏受累

据统计，60%～80%的SLE患者有肾脏受累[19]。Chong等[20]对狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)患者合并血脂紊乱进行了临床统计，显示59%的LN病人有血脂异常，相对于年龄、性别、肾功能均匹配的非狼疮、非糖尿病的慢性肾脏病病人，LN组表现更严重的TC、TG代谢紊乱；在国内一项关于326例SLE患者血脂水平的临床研究中，研究者发现，LN组TC、TG、LDL水平均明显高于非LN组，提示SLE合并LN更易伴随血脂紊乱[21]。分析原因，是由于SLE患者体内存在大量循环免疫复合物，其介导的炎症反应破坏了肾小球滤过屏障，造成HDL、载脂蛋白、大量蛋白、脂解酶流失，直接降低循环中HDL含量；而尿蛋白丢失可造成低蛋白血症，刺激肝脏脂质合成增加[22]。

4 SLE与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，是促使糖尿病、高血压、高脂血症等多种代谢相关疾病发生发展的重要病理生理基础。现在认为，IR在SLE患者中常见。一项对无糖尿病的SLE患者进行的研究结果提示，患者对胰岛素敏感性降低，这种出现在SLE患者的IR与类固醇药物使用无明显相关性[23]。这说明SLE本身能促进IR的发生发展，虽然目前具体机制不清，但其形成的慢性炎症及过氧化的状态扮演了重要的角色，与体内存在的炎症因子有密切关联。研究提示，TNF- α可促进胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)- 1丝氨酸残基磷酸化，抑制胰岛素信号PI3K/AKT传导通路，诱导机体产生IR[24- 25]。SOCS- 3(suppressor of cytokine signaling- 3)是细胞因子传导抑制分子，通过JAK- STAT途径起生理抑制作用，IL- 6能刺激SOCS- 3的表达，抑制胰岛素信号传导，参与IR的发生[26]。IFN- γ则通过激活JAK- STAT1通路，减弱脂肪细胞的胰岛素敏感性[27]。

5 SLE与脂蛋白过氧化

5.1 脂蛋白过氧化与血脂紊乱

研究证实，45%的SLE患者体内存在致炎高密度脂蛋白(proinflammatory high- density lipoprotein，piHDL)[28]。这是由于自身免疫性疾病形成慢性炎症状态，一些防止HDL氧化的酶类，如屏氧酶1、血小板活化因子乙酰水解酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶及胆固醇酯转运蛋白结构发生改变，部分成分被血清淀粉样蛋白A置换，发生失活[29]，HDL蓄积过多氧化脂质和氧化蛋白，发生过氧化，生成piHDL，正常功能的HDL水平下降，阻碍腺苷三磷酸结合盒转运体1介导的胆固醇逆转运，导致胆固醇减少，TG增多。

5.2 脂蛋白过氧化与动脉粥样硬化

piHDL有促炎作用，不仅进一步抑制HDL相关抗氧化酶的活性，阻碍胆固醇逆转运，更加速LDL源性氧化脂质的生成[30]。LDL天然状态下并不具有致动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)作用，但在慢性炎症状态中，高水平的piHDL刺激下，SLE患者体内LDL发生氧化修饰，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)生成增多[31]，oxLDL通过清道夫受体介导途径进行代谢，激活内皮细胞，表达黏附分子、炎症趋化因子，吸引单核细胞、树突状细胞及T淋巴细胞浸润血管内膜，引起泡沫细胞形成，导致AS发生发展[32- 33]。氧化修饰后的LDL除了参与炎症级联反应外，由于其具有免疫原性，还介导免疫反应。抗原提呈细胞摄取oxLDL后，被CD4+T细胞识别，诱导产生抗oxLDL抗体，IgG型抗oxLDL抗体能促进巨噬细胞对LDL的摄取，继而沉积于动脉壁，使AS病变增加了3.4倍风险[13，34]。LDL氧化后负电荷明显增加，提高了与β2- 糖蛋白Ⅰ(β2- glycoprotein Ⅰ，β2- GPⅠ)的亲和力，形成oxLDL/β2- GPⅠ复合物。IgG型、IgM型抗oxLDL/β2- GPⅠ抗体均被发现，此复合物形式的抗体虽然中和了oxLDL的致炎功能，但抗oxLDL/β2- GPⅠ抗体可以促进巨噬细胞对oxLDL/β2- GPⅠ复合物的吞噬，形成泡沫细胞，加重AS形成[13，35]。

6 总 结

随着对疾病认识的加深及诊疗技术的发展，SLE患者生存期延长，10年生存率已达89%[3]，所以防治疾病带来的远期合并症，特别是心血管危险事件，在提高长期生活质量上显得尤为重要。因此，关注SLE群体高发的血脂紊乱现象，可能是以后治疗SLE中的热点。目前研究发现，氯喹类药物对SLE有治疗作用，同时也有一定的调节血脂效果[7]。所以在临床治疗上，可以做到的是早期对SLE进行诊断治疗，联合氯喹类药物，以最小的糖皮质激素剂量维持病情稳定。治疗中随访观察血脂指标，在对饮食控制和联合氯喹类药物治疗后仍有高脂血症患者，应给予降脂药物，以改善预后。

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2016- 02- 03

2016- 03- 11

姜焱(1991-)，女，江苏扬州人，在读硕士研究生，E- mail：jiangyanseu@163.com

王美美 E- mail：wmm3272142@163.com

姜焱，王美美.系统性红斑狼疮与血脂紊乱的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(4)：643- 646．

R593.241； R589.2

A

1671- 6264(2016)04- 0643- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.040