不同糖调节状态胰岛素双相分泌的研究进展

2016-03-07谷雨明黄延芹徐云生

东南大学学报（医学版） 2016年4期

关键词：时相双相胰岛

谷雨明，黄延芹，徐云生

(1.山东中医药大学第一临床学院，山东济南 250014； 2.山东中医药大学附属医院，山东济南 250011； 3.山东中医药大学第二附属医院，山东济南 250001)

·综述·

不同糖调节状态胰岛素双相分泌的研究进展

谷雨明1，黄延芹2，徐云生3

(1.山东中医药大学第一临床学院，山东济南 250014； 2.山东中医药大学附属医院，山东济南 250011； 3.山东中医药大学第二附属医院，山东济南 250001)

胰岛细胞功能障碍和胰岛素作用障碍是2型糖尿病发病的两大因素。不同糖调节状态下第1时相和第2时相胰岛素分泌也存在差异。作者就近年来相关的胰岛素双相分泌的研究进展进行综述。

胰岛素分泌；第1时相；第2时相；文献综述

胰岛素分泌不足(胰岛细胞功能障碍)和胰岛素抵抗(胰岛素作用障碍)是2型糖尿病(T2DM)发病的两大因素。研究发现，糖尿病前期患者就已经存在胰岛素分泌方面的异常[1]，第1时相和第2时相胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷的两大主要特征[2]。作者就近年来有关不同糖调节状态下胰岛素双相分泌的研究进展进行综述。

1 胰岛素的双相分泌及生理意义

正常糖耐量者的胰岛β细胞受到葡萄糖负荷刺激后具有双时相分泌的特征。高葡萄糖钳夹试验时，在持续高葡糖刺激下，储存在胰岛β细胞颗粒库的胰岛素释放，使血浆胰岛素水平快速升高，3～5 min达峰值，下降迅速，约10 min后恢复到基线水平，呈现出一个高尖的波形，此为第1时相的胰岛素分泌。第1时相又称为快速分泌时相，反映胰岛β细胞的储备功能，其分泌胰岛素量占胰岛β细胞分泌的2%～3%[3]，主要的作用是抑制肝糖的合成和输出，抑制胰高血糖素分泌，减少脂肪分解和游离脂肪酸释放[4]，来维持餐后血糖的稳定。临床上，接受口服糖耐量试验(OGTT)后，与静脉注射葡萄糖相比，血糖上升的速度相对缓慢，胰岛素分泌高峰出现在30～45 min，称早相胰岛素分泌。由于早相胰岛素分泌与第1时相胰岛素分泌存在线性正相关性，故早相分泌基本可以反映第1时相分泌的情况[5]。

第2时相，又称为延迟分泌时相。第2时相胰岛素分泌在葡萄糖刺激后10～20 min开始，血浆胰岛素水平上升缓慢，2～3 h达到新的峰值，并维持至血糖恢复到基线水平，该时相分泌的胰岛素约占20%的胰岛β细胞分泌量[3]。第2时相反映胰岛β细胞重新合成和分泌胰岛素的情况，其作用可能为抑制胰高血糖素的分泌[6]。

2 不同糖调节状态对胰岛素双相的影响

不同年龄、不同疾病的人，其体内的糖调节状态也是不同的。不同的糖调节状态对胰岛素的时相分泌也不尽相同。T2DM患者初诊时胰岛β细胞功能已下降50%，其后胰岛β细胞功能逐渐衰竭至丧失，糖尿病早期胰岛β细胞的损伤常表现为患者第1时相胰岛素分泌的缺失[7]。何扬等[8]采用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)发现T2DM患者一级亲属正常糖耐量(NGT)者第1时相胰岛素分泌较无家族史的正常糖耐量(NC)者明显降低，同时发现NC者中超重或肥胖者存在第1时相胰岛素分泌代偿性增加，NGT、糖调节受损(IGR)者和T2DM患者第1时相胰岛素代偿性分泌减弱或消失。陈宇[9]实验显示，妊娠糖尿病妇女分娩后糖耐量异常者第1时相胰岛素分泌量明显降低，提示妊娠糖尿病患者发展为T2DM与普通T2DM的发病机制相同。王开成等[10]发现，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者第1时相胰岛素分泌峰值较正常人群下降，提示COPD发展为糖尿病的可能性大。梁翠翠等[11]研究发现，痛风病人体内存在胰岛素抵抗，第1和第2时相胰岛素分泌代偿性增加且两时相峰值均延迟。张继佳[12]实验发现，高血压会使胰岛微血管密度下降，同时会影响SHR大鼠的胰岛β细胞功能，尤其会导致胰岛素第1时相分泌的延迟。王煜等[13]研究发现，危重症应激患者第1时相的胰岛素分泌相对不足，认为危重症患者中胰岛β细胞功能障碍的主要部位是分泌囊泡。马文璠等[14]研究表明，高甲状腺激素水平会一定程度损害胰岛β细胞功能，使胰岛β细胞分泌功能降低。朱海清[15]调查研究发现，在中国NGT人群中早相及全时相胰岛素分泌随着年龄的增长而下降，故在老年人的糖尿病防治中需要加强对早相胰岛素分泌的保护和恢复。

3 药物对胰岛素双时相分泌的影响

双胍类药物、噻唑烷二酮类药物及α- 葡萄糖苷酶抑制剂等传统的降糖药物不能改善T2DM患者早期胰岛素分泌，但磺脲类促泌剂可以同时增加第1、第2时相胰岛素分泌[16]。张丹丹等[17]研究发现，格列喹酮具有促进餐后早相胰岛素分泌的作用，格列齐特和格列本脲也能促进胰岛素的早期分泌，但促分泌作用相对缓慢，餐后血糖控制不理想。

新型促胰岛素分泌剂瑞格列奈对第1时相胰岛素分泌的影响相对于磺脲类更快速和短效，可以更好地控制餐后血糖，减少对第2时相胰岛素分泌的依赖性[16]。人体内长期处于高血糖水平会抑制残存胰岛β细胞的功能[18]，瑞格列奈可以选择性作用于胰岛β细胞上的特殊位点[19]，促进残存胰岛β细胞分泌胰岛素[20]，同时能够恢复胰岛细β胞功能，特别是急性相胰岛素分泌功能的恢复[21]。史晓阳等[20]研究结果显示，瑞格列奈能够改善对初诊T2DM患者早时相胰岛素的分泌，联合口服葡萄糖耐量- 胰岛素释放试验可以更加真实地反映初诊T2DM患者胰岛β细胞的分泌和储备功能。

人体内存在一类肠源性激素成为肠促胰岛素激素，食物在肠道内最终被消化分解为葡萄糖，肠内葡萄糖刺激该类激素分泌增多，促进胰岛素分泌，起到降糖作用，主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽- 1(GLP- 1)。人体内GLP- 1的缺乏会使胰高血糖素不恰当分泌升高，同时导致胰岛β细胞分泌胰岛素减少[22]。二肽基肽酶- Ⅳ抑制剂(DPP- Ⅳ抑制剂)是一种位于细胞表面的丝氨酸肽酶，可以阻止肠促胰岛素激素的分解来增加循环中完整的有生物活性的GLP- 1和GIP，从而改善血糖水平。张蕾[23]研究发现，异槲皮苷可以抑制DPP- Ⅳ酶活性，动物水平上异槲皮苷和磷酸西格列汀均可明显使T2DM小鼠体内胰岛素第2时相分泌增加，小鼠的体重显著上升，血糖下降明显。

张柏明等[24]采用双相生物合成精蛋白胰岛素(诺和灵30R)强化治疗T2DM，研究发现，诺和灵30R这种双相预混人胰岛素类似物，可以很好地模拟生理性胰岛素分泌，明显提高胰岛β细胞分泌功能。

IVGTT显示，胰岛素泵强化治疗能显著恢复胰岛β细胞，改善胰岛素第1分泌时相，陈根本等[25]对初诊T2DM患者采用持续性皮下胰岛素输注(CSII)和多次皮下注射胰岛素治疗，发现两种治疗方式下IVGTT曲线下面积的C肽或胰岛素比治疗前要显著改善，CSII治疗的患者改善情况要好于多次皮下注射胰岛素治疗的患者。

糜公仆[26]研究发现，血管紧张素Ⅱ可以通过多个途径影响第1时相及第2时相胰岛素分泌功能，产生和加重胰岛素抵抗，对胰岛β细胞造成损伤，认为血管紧张素Ⅱ是影响胰岛β细胞胰岛素分泌的独立因素。邵加庆等[27]也证实，替米沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够阻断胰岛局部RAS活性，同时可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ的作用，改善胰岛素抵抗及糖、脂代谢紊乱，胰岛β细胞第1时相分泌显著改善。

王会宾[28]研究发现，α- 硫辛酸可以减少自由基对胰岛β细胞的损伤，改善胰岛β细胞的氧化应激状态，联合短期胰岛素强化治疗可以更进一步地改善初诊T2DM患者第1时相胰岛素分泌。

4 结语

综上所述，不同糖调节状态对胰岛素的第1时相和(或)第2时相分泌存在一定的影响，第1时相和第2时相胰岛素分泌对维持血糖的稳定起到重要作用。T2DM的诊断和治疗方案制定都与双时相胰岛素分泌密切相关，改善和恢复双时相胰岛素分泌，尤其是第1时相胰岛素分泌，保护胰岛β细胞功能，逐渐成为新型降糖药物研发、预防和治疗T2DM的研究热点。

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