铁与妊娠期糖尿病的研究进展

陈丹丹，徐友娣

[南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)，江苏 南京 210006]



·综 述·

铁与妊娠期糖尿病的研究进展

陈丹丹，徐友娣

[南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)，江苏 南京 210006]

铁是人体生存的必需微量元素，妊娠合并缺铁性贫血可以导致早产、低出生体重等不良妊娠结局的发生。妊娠期糖尿病同样是威胁母儿健康的孕期并发症。研究发现孕期铁储备增多与妊娠期糖尿病的发病密切相关。铁诱导氧化应激产生的脂质过氧化及DNA损伤被认为是其主要的作用机制。

铁； 妊娠期糖尿病； 氧化应激； 文献综述

妊娠合并缺铁性贫血是指由铁缺乏导致的贫血，血红蛋白(Hb)浓度<110 g·L-1[1]，妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期发生的糖代谢异常[2]，两者均可对母儿产生不利的影响。但目前关于孕期是否需要常规预防性补铁仍存在争议，铁亦被报道与GDM的发病密切相关。作者将概述孕期补铁的研究进展，并通过现有的证据来评估铁、氧化应激及GDM的关系，为制定合理的孕期补铁方案提供依据。

1 孕期补铁研究进展

妊娠合并缺铁性贫血可以增加不良妊娠结局的风险，世界卫生组织建议每个孕妇每日都应常规补铁30～60 mg。但目前关于孕妇是否需预防性补铁仍存在较多的争议，特别是针对非贫血孕妇。一项系统综述及Mata分析认为，孕期补铁可以提高Hb的浓度，减少铁缺乏或缺铁性贫血的发生，还可以降低低出生体重的风险及提高新生儿的出生体重，且其关系呈剂量依赖性，每日补铁每增加10 mg，即可使出生体重增加15.1 g、低出生体重的风险降低3%，此外Hb浓度每提高1 g·L-1，可使出生体重增加14 g，但其并没有发现孕期补铁与降低早产率之间的关系[3]。近期的一项系统综述认为，孕期常规补铁可以提高母体的血液学指标及降低缺铁性贫血或缺铁的发生率，但其并没有发现孕期常规补铁对分娩孕周、Apgar评分、早产率以及新生儿死亡率的明显好处，此外关于常规补铁对剖宫产率、小于胎龄儿或低出生体重儿发生率影响的研究结果也是不一致的[4]。令人遗憾的是，上述两个系统综述均没有分别阐述补铁对贫血和非贫血孕妇的影响。许多研究认为给予铁充足的孕妇常规补铁并没有提高母亲或胎儿的临床结局，或者仅体现在孕妇血液学指标的提高，例如一项在丹麦进行的针对非贫血孕妇[通过补铁剂量的不同(20、40、60、80 mg·d-1)分成4组]的实验表明，常规补铁的好处仅仅体现在铁蛋白浓度的提高上，而4组孕妇分娩时的Hb、可溶性转铁蛋白受体、胎儿体重、身长、Apgar评分及脐带血pH并没有显著差异[5]。一项在南印度举行的包含1196名非贫血孕妇的队列研究发现，每日补铁大于39.2 mg的孕妇发生新生儿低出生体重的风险相对于每日补充36.6 mg铁的孕妇显著提高，此外铁摄入量与胎龄及出生体重呈负相关关系[6]。Hwang等[7]发现了同样的结果。对非贫血孕妇的过量补铁以及随之而来的Hb浓度升高可能与小于胎龄儿的发生有关[8]。此外，补铁及增多的铁储存已经被证实与上调的氧化应激水平及母体妊娠并发症有关。因此有研究指出，当母体贫血时补铁可以改善妊娠结局，但当母体非贫血或存在较高的储存铁水平时，预防性补铁则会增加妊娠并发症的风险[9- 10]。为了确保合适的铁补充，Milman[11]提出根据早孕期铁蛋白浓度的个性化补铁方案，当铁蛋白浓度>70μg·L-1时不建议补铁，当铁蛋白浓度在30～70μg·L-1时每日补充30～40 mg，当铁蛋白浓度<30μg·L-1时则每日补充60～80 mg。我国针对非贫血孕妇的推荐性补铁方案是：当铁蛋白浓度<30μg·L-1，则每日补充铁剂60 mg，8周后评估疗效[1]。

2 铁与氧化应激

铁离子作为生物氧化损伤的催化剂，是引起氧化应激的一个重要原因。机体过多的铁离子通过Fenton反应(Fe2++H2O2→Fe3++OH-+HO-)催化自由基的生成，同时氧自由基又可进一步在游离铁的作用下形成更强的羟自由基或铁氧离子等活性氧簇，启动一系列的自由基连锁反应，从而导致脂质过氧化及DNA损伤引起组织细胞功能失调。

妊娠可以导致机体氧化应激水平提高。许多学者研究了孕妇铁剂补充与上调的氧化应激水平之间的关系。Lachili等[12]进行的一项随机对照试验表明，在第三孕期每天补充100 mg铁和500 mg维生素C可以使分娩时的血浆硫巴比妥酸反应物(脂质过氧化的标志物)浓度显著增加。但是，维生素C对脂质氧化的作用也不能排除，因为维生素C不仅可以促进铁的吸收，也可以通过铁依赖性反应促进细胞内氧化过程，此外，作为一个抗氧化剂，维生素C可以剂量依赖性地影响脂质氧化。另一项针对临界贫血孕妇的研究表明，给予每天36 mg的铁持续4周并没有明显改变机体氧化应激水平[13]。Devrim等[14]进行了一个包括27名孕妇的随机对照试验，12名每天补充100 mg铁，余15名未予任何干预，结果发现，补铁组氧化指标丙二醛的水平显著升高[(2.00±0.32)vs(1.55 ± 0.27)nmol·ml-1，P<0.05]，而其抗氧化指标谷胱甘肽过氧化物酶水平显著下降[(0.49±0.03)vs(0.58±0.04)IU·ml-1，P<0.05]。Viteri等[15]探讨了针对非贫血孕妇每天60 mg或每周120 mg的铁补充是否能诱导氧化应激，其结果表明，每日补铁60 mg组的硫巴比妥酸反应物显著提高，而每周补铁120 mg组则升高不明显。Zhuang等[16]进行的一项系统综述表明，在体外或动物实验中当铁摄入量≥60 mg·d-1可以诱导脂质过氧化，小于该剂量的报道则十分稀少。除了诱导脂质过氧化，氧化应激反应还可以导致DNA损伤。Mello- Filho等[17]研究发现，铁可能是芬顿反应诱导DNA损伤的主要催化剂。许多动物实验研究了补铁与DNA损伤的关系，例如Premkumar等[18]进行的一项实验表明，相对于给予100 mg·kg-1口服铁的小鼠，给予300 mg·kg-1口服铁可以显著提高肝脏内DNA降解碱基(二氢胸腺嘧啶、5- OH尿嘧啶、5- OH甲尿嘧啶)的浓度。Tuomainen等[19]同样发现机体铁储存与DNA损伤(8- OHdG)的正相关关系。系统综述表明药物剂量的铁补充(≥10倍的推荐膳食量)将诱导DNA损伤，而关于低剂量铁补充与DNA损伤的研究则较少[16]。

3 铁与GDM

近年来，许多学者研究了铁与GDM的关系。一项针对399名非贫血孕妇的前瞻性研究表明，每日摄入136.2 mg铁的孕妇患GDM的风险较每日摄入36 mg 或11.6 mg的孕妇高2.35倍[20]。一项观察性研究表明，铁剂补充与糖耐量异常相关，补铁组是未补铁组的2倍(70.8%vs44.4%)[21]。另一项在香港进行的包括1 165名孕妇的随机对照研究表明，自早孕期开始每日补充60 mg铁并没有增加GDM的风险，反而可以增加胎儿出生体重及减少早产率[22]。在这项研究中，受试者的Hb分布在80～140 g·L-1之间，研究者并没有分别评估补铁对贫血和非贫血孕妇的影响，这可能导致结果偏差。另外一项在芬兰组织的大规模随机对照试验表明，常规补铁(每次100 mg铁)并没有增加糖耐量异常相关不良并发症[23]。然而最近有研究指出，只有血红素铁的摄入可以提高GDM的风险[24]。每1 mg血红素铁的摄入可以使GDM的风险提高51%[25]。

此外，多种生物标志物被用于评估铁状态与GDM的关系。有研究报道高血清铁浓度与GDM的高发病风险有关[26- 27]，同样也有实验结果表明血清铁水平与GDM的发病风险呈负相关[28]，甚至没有关系[29- 30]。反映机体铁储存的血清铁蛋白浓度被报道与GDM的发病具有正相关关系[27,31- 34]。一项前瞻性的队列研究发现，GDM组的血浆铁蛋白浓度明显高于非GDM组，但是在排除了孕前体质指数后，其差异便不再显著[32]。Zein等[35]进行的一项研究发现，早孕期的血清铁蛋白浓度与母体糖耐量异常显著相关，特别是当铁蛋白浓度>38.8μg·L-1时，该组的OGTT 2 h血糖水平显著高于其他实验组，他指出早孕期的铁蛋白浓度可作为非贫血孕妇糖耐量不良的预测因子，但其并没有发现铁蛋白浓度与糖尿病发病率之间的关系。近来发现调节铁吸收利用的铁调素在GDM孕妇血浆中也是升高的[36]。Hb与GDM的关系也越来越得到重视，研究发现第一孕期的Hb浓度>130 g·L-1是GDM的独立危险因素[37]，然而Chen等[32]研究却并未证实此结果。最近姚友春等[38]也研究了Hb水平与GDM发病的关系，其结果表明，早孕期高水平Hb(Hb ≥125 g·L-1)者GDM发病率是Hb<125 g·L-1者的5.3倍。Afkhami- Ardekani等[26]认为Hb与GDM发病的相关关系建立在机体具备充足铁储存的前提下。此外，有研究报道，GDM的发病率负相关于缺铁性贫血的发病率，缺铁性贫血是GDM的保护性因素[39]。然而，也有研究认为机体的铁状态(血清铁、铁蛋白、总铁结合力)与糖耐量异常没有相关关系[40]。综上，我们可以认为血清铁蛋白可能与GDM的发病风险呈正相关，而其他铁相关参数与GDM的关系则相对不一致。

4 氧化应激与GDM

研究发现，高血糖可以通过多元醇通路、晚期糖基化终末产物的生成、己糖胺通路、蛋白激酶C的活化以及线粒体活性氧簇的生成等途径诱导氧化应激的产生[41]。近年有研究报道了GDM与升高的氧化应激水平之间的关系，其主要通过测量机体脂质氧化及DNA损伤标志物的水平，然而其测量时间均是在糖尿病诊断时或者孕晚期，因此并不能判断是升高的氧化应激水平诱发了GDM，还是高糖环境导致了氧化应激水平的升高[42- 43]。Qiu等[44]进行了一项前瞻性病例对照试验，在孕20周之前测量母体尿液中8- OHdG(DNA损伤标志物)的浓度，结果发现GDM组的浓度显著高于对照组，提示上调的氧化应激发生在GDM之前，参与了GDM的发病。

5 结论与展望

多数研究表明，孕期常规预防性补铁并不会明显改善妊娠结局，对非贫血孕妇进行预防性补铁还会增加低出生体重儿、小于胎龄儿等不良后果的风险。铁与氧化应激及GDM具有十分密切的关系，但目前的研究均只局限在临床观察层面，未来仍需要更多的基础实验来明确其详细作用机制，为GDM的诊治及孕期合理补铁方案的制定提供可靠的依据。

[1] 中华医学会围产医学分会.妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南[J].中华围产医学杂志,2014(7):451- 454．

[2] 杨慧霞，徐先明，王子莲，等.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[J].糖尿病天地(临床),2014(11):489- 498．

[3] HAIDER B A,OLOFIN I，WANG M，et al.Anaemia，prenatal iron use，and risk of adverse pregnancy outcomes:systematic review and meta- analysis[J].BMJ,2013,346：f3443．

[4] MCDONAGH M，CANTOR A，BOUGATSOS C，et al.routine iron supplementation and screening for iron deficiency anemia in pregnant women:a systematic review to Update the U.S.preventive services task force recommendation[M].Rockville(MD):Agency for Healthcare Research and Quality(US),2015:10- 18．

[5] MILMAN N，BERGHOLT T，ERIKSEN L，et al.Iron prophylaxis during pregnancy—how much iron is needed？ A randomized dose- response study of 20- 80 mg ferrous iron daily in pregnant women[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2005,84(3):238- 247．

[6] SHASTRI L，MISHRA P E，DWARKANATH P，et al.Association of oral iron supplementation with birth outcomes in non- anaemic South Indian pregnant women[J].Eur J Clin Nutr,2015,69(5):609- 613．

[7] HWANG J Y，LEE J Y，KIM K N，et al.Maternal iron intake at mid- pregnancy is associated with reduced fetal growth:results from Mothers and Children’s Environmental Health(MOCEH) study[J].Nutr J,2013,12：38．

[8] BHUTTA Z A.Routine iron supplementation for non- anaemic pregnant women in developed countries needs evaluation[J].Evid Based Med,2015,20(6):208．

[9] SCHOLL T O.Iron status during pregnancy:setting the stage for mother and infant[J].Am J Clin Nutr,2005,81(5):1218S- 1222S．

[10] WEINBERG E D.Are iron supplements appropriate for iron replete pregnant women？[J].Med Hypotheses,2009,73(5):714- 715．

[11] MILMAN N.Oral iron prophylaxis in pregnancy:not too little and not too much![J].J Pregnancy,2012,2012：514345．

[12] LACHILI B，HININGER I，FAURE H，et al.Increased lipid peroxidation in pregnant women after iron and vitamin C supplementation[J].Biol Trace Elem Res,2001,83(2):103- 110．

[13] REHEMA A，ZILMER K，KLAAR U，et al.Ferrous iron administration during pregnancy and adaptational oxidative stress(Pilot study)[J].Medicina(Kaunas)，2004,40(6):547- 552．

[14] DEVRIM E，TARHAN I，ERGUDER I B，et al.Oxidant/antioxidant status of placenta，blood，and cord blood samples from pregnant women supplemented with iron[J].J Soc Gynecol Investig,2006,13(7):502- 505．

[15] VITERI F E，CASANUEVA E，TOLENTINO M C，et al.Antenatal iron supplements consumed daily produce oxidative stress in contrast to weekly supplementation in Mexican non- anemic women[J].Reprod Toxicol,2012,34(1):125- 132．

[16] ZHUANG T，HAN H，YANG Z.Iron，oxidative stress and gestational diabetes[J].Nutrients,2014,6(9):3968- 3980．

[17] MELLO- FILHO A C，MENEGHINI R.Iron is the intracellular metal involved in the production of DNA damage by oxygen radicals[J].Mutat Res,1991,251(1):109- 113．

[18] PREMKUMAR K，MIN K，ALKAN Z，et al.The potentiating and protective effects of ascorbate on oxidative stress depend upon the concentration of dietary iron fed C3H mice[J].J Nutr Biochem,2007,18(4):272- 278．

[19] TUOMAINEN T P，LOFT S，NVVSSONEN K，et al.Body iron is a contributor to oxidative damage of DNA[J].Free Radic Res,2007,41(3):324- 328．

[20] HELIN A，KINNUNEN T I，RAITANEN J，et al.Iron intake，haemoglobin and risk of gestational diabetes:a prospective cohort study[J].BMJ Open,2012,2(5):e1730．

[21] BO S，MENATO G，VILLOIS P，et al.Iron supplementation and gestational diabetes in midpregnancy[J].Am J Obstet Gynecol,2009,201(2):151- 158．

[22] CHAN K K，CHAN B C，LAM K F，et al.Iron supplement in pregnancy and development of gestational diabetes—a randomised placebo- controlled trial[J].BJOG,2009,116(6):789- 798．

[23] KINNUNEN T I，LUOTO R，HELIN A，et al.Supplemental iron intake and the risk of glucose intolerance in pregnancy:re- analysis of a randomised controlled trial in Finland[J].Matern Child Nutr,2016,12(1)：74- 84．

[24] BOWERS K，YEUNG E，WILLIAMS M A，et al.A prospective study of prepregnancy dietary iron intake and risk for gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2011,34(7):1557- 1563．

[25] QIU C，ZHANG C，GELAYE B，et al.Gestational diabetes mellitus in relation to maternal dietary heme iron and nonheme iron intake[J].Diabetes Care,2011,34(7):1564- 1569．

[26] AFKHAMI- ARDEKANI M，RASHIDI M.Iron status in women with and without gestational diabetes mellitus[J].J Diabetes Complications,2009,23(3):194- 198．

[27] BEHBOUDI- GANDEVANI S，SAFARY K，MOGHADDAM- BANAEM L，et al.The relationship between maternal serum iron and zinc levels and their nutritional intakes in early pregnancy with gestational diabetes[J].Biol Trace Elem Res,2013，154(1):7- 13．

[28] AKHLAGHI F，BAGHERI S M，RAJABI O.A comparative study of relationship between micronutrients and gestational diabetes[J].ISRN Obstet Gynecol，2012,2012：470419．

[29] AL- SALEH E，NANDAKUMARAN M，AL- SHAMMARI M，et al.Maternal- fetal status of copper，iron，molybdenum，selenium and zinc in patients with gestational diabetes[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2004,16(1):15- 21．

[30] WANG Y，TAN M，HUANG Z，et al.Elemental contents in serum of pregnant women with gestational diabetes mellitus[J].Biol Trace Elem Res,2002,88(2):113- 118．

[31] AMIRI F N，BASIRAT Z，OMIDVAR S，et al.Comparison of the serum iron，ferritin levels and total iron- binding capacity between pregnant women with and without gestational diabetes[J].J Nat Sci Biol Med,2013,4(2):302- 305．

[32] CHEN X，SCHOLL T O，STEIN T P.Association of elevated serum ferritin levels and the risk of gestational diabetes mellitus in pregnant women:the Camden Study[J].Diabetes Care,2006,29(5):1077- 1082．

[33] SOUBASI V，PETRIDOU S，SARAFIDIS K，et al.Association of increased maternal ferritin levels with gestational diabetes and intra- uterine growth retardation[J].Diabetes Metab,2010,36(1):58- 63．

[34] LAO T T，TAM K F.Maternal serum ferritin and gestational impaired glucose tolerance[J].Diabetes Care,1997,20(9):1368- 1369．

[35] ZEIN S，RACHIDI S，AWADA S，et al.High iron level in early pregnancy increased glucose intolerance[J].J Trace Elem Med Biol,2015,30：220- 225．

[36] DERBENT A U，SIMAVLI S A，KAYGUSUZ I，et al.Serum hepcidin is associated with parameters of glucose metabolism in women with gestational diabetes mellitus[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2013,26(11):1112- 1115．

[37] LAO T T，CHAN L Y，TAM K F，et al.Maternal hemoglobin and risk of gestational diabetes mellitus in Chinese women[J].Obstet Gynecol,2002,99(5 Pt 1):807- 812．

[38] 姚友春，周蕾.早孕期血红蛋白水平与妊娠期糖尿病、子痫前期发病的关系[J].山东医药,2015(8):62- 63．

[39] LAO T T，HO L F.Impact of iron deficiency anemia on prevalence of gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2004,27(3):650- 656．

[40] YENIEL A O，ERGENOGLU A M，SANHAL C Y，et al.Does high maternal first trimester iron status have an effect on the 50 g oral glucose test？[J].J Obstet Gynaecol,2012,32(4):332- 334．

[41] LAPPAS M，HIDEN U，DESOYE G，et al.The role of oxidative stress in the pathophysiology of gestational diabetes mellitus[J].Antioxid Redox Signal,2011,15(12):3061- 3100．

[42] GELISGEN R，GENC H，KAYALI R，et al.Protein oxidation markers in women with and without gestational diabetes mellitus:a possible relation with paraoxonase activity[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,94(3):404- 409．

[43] LOPEZ- TINOCO C，ROCA M，GARCIA- VALERO A，et al.Oxidative stress and antioxidant status in patients with late- onset gestational diabetes mellitus[J].Acta Diabetol,2013,50(2):201- 208．

[44] QIU C，HEVNER K，ABETEW D，et al.Oxidative DNA damage in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus:a pilot study[J].Clin Biochem,2011,44(10- 11):804- 808．

2016- 01- 22

2016- 02- 29

陈丹丹(1989-)，女，江苏宿迁人，在读硕士研究生。E- mail：chendandan90@126.com

徐友娣 E- mail：xuud2006@aliyun.com.cn

陈丹丹，徐友娣.铁与妊娠期糖尿病的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(4)：627- 630．

R714.256

A

1671- 6264(2016)04- 0627- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.036