低密度脂蛋白受体表达失调在靶器官损害中作用的研究进展

陈佩佩，马坤岭

(东南大学附属中大医院 肾内科，江苏 南京 210009)



·综 述·

低密度脂蛋白受体表达失调在靶器官损害中作用的研究进展

陈佩佩，马坤岭

(东南大学附属中大医院 肾内科，江苏 南京 210009)

血清中65%～70%的胆固醇经低密度脂蛋白受体(LDLR)转运至细胞内，而LDLR的表达受到转录及转录后水平的精确调节，参与维持细胞内、外胆固醇的平衡。当炎症、高糖等危险因素导致靶器官LDLR表达失调后，细胞中胆固醇堆积显著增加，此时胆固醇成为一种毒性物质可导致靶器官损害。作者主要从LDLR的分子结构、分子调节机制、LDLR表达失调导致的靶器官损害等方面加以综述，为临床上寻找新的药物靶点阻止脂代谢紊乱介导的靶器官损害进展提供理论依据。

低密度脂蛋白受体； 胆固醇稳态； 靶器官损害； 文献综述

胆固醇是机体内一种重要的脂质成分，不仅是细胞进行生物活动的基础原料，而且在肾上腺素合成、胆汁酸代谢等过程中发挥着重要作用[1]。血清中65%～70%的胆固醇经过低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)转运至细胞内，而LDLR的表达受转录及转录后水平的精确调节，从而参与维持细胞内、外胆固醇的平衡。当炎症、高糖等危险因素导致靶器官LDLR表达失调后，细胞中胆固醇堆积，此时胆固醇成为一种毒性物质，参与动脉粥样硬化、心肌纤维化、非酒精性肝病、脂质肾损害等疾病的致病过程，进而导致靶器官损害[2- 13]。近年来，LDLR途径在脂代谢紊乱介导的靶器官损害中的作用受到高度关注。

1 LDLR的分子结构

LDLR分子主要由N端的配体结合重复序列(ligand- binding repeats，LR1- 7)、丛集的O- 连接糖原结构域、表皮生长因子(epidermal growth factor， EGF)样前体同源结构域、跨膜区域以及胞质区5部分构成[14]。配体结合重复序列由7个单位组成，每个单位是由40个氨基酸组成的串联重复序列，富含半胱氨酸。EGF样前体同源结构域包含3个富含半胱氨酸的EGF样区域(EGF- A、B、C)和1个6片叶的β螺旋桨结构。胞内区包含网格蛋白小窝内受体丛集及内化所需的所有序列[14]。

LDLR胞外区域在pH呈中性时呈现展开的线性结构即“开放状态”，以保证LR3- 7与LDL表面的ApoB100结合。配体与受体结合后，LDL通过网格蛋白小窝内化并被转运到内体。内体的酸性环境使得LDLR构象转化为“关闭状态”，即LR4、LR5与β螺旋桨结构发生物理作用。酸依赖性的LDLR构象改变促进了LDL的释放并转移至溶酶体从而被降解，LDLR再循环至细胞表面[14]。

2 LDLR的调节机制

2.1 细胞水平胆固醇代谢途径

哺乳动物细胞具有复杂的胆固醇稳态调节机制，涉及多层次的调控。大多数的细胞可以通过以下几个途径获得或转运出胆固醇：以3- 羟基- 3- 甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3- hydroxy- 3- methylglutaryl- coenzyme A reductase，HMGR)为限速酶的内源性合成途径以及LDLR介导的胆固醇摄取途径等[1,6]。此外，一些细胞如巨噬细胞可以通过吞噬作用获得胆固醇[1]。而三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ATP binding cassette transporter，ABC)A1、G1介导的胆固醇外流途径可将胆固醇转运至细胞外[1,6]。其中，LDLR是胆固醇代谢中最具有特征的调节机制之一。

2.2 SREBP/SCAP对LDLR基因转录的调节机制

固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)是一种核转录因子，家族中包括SREBP- 1a、SREBP- 1c和SREBP- 2 3个成员。SREBP- 1a主要调控脂肪酸的合成，SREBP- 2主要调控LDLR的基因转录，SREBP- 2刺激信号为细胞内胆固醇浓度的变化，SREBP- 1c对胆固醇水平不敏感[15- 16]。通常情况下，SREBP- 2以无活性前体形式存在于内质网，特定情况下SREBP- 2能与SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage- activating protein，SCAP)结合成为SREBP- 2/SCAP复合物，继而转运至高尔基体[16]。在高尔基体丝氨酸蛋白酶S1蛋白(site 1 protease，S1P)和锌蛋白酶S2蛋白(site 2 protease，S2P)水解酶的作用下，降解为核型SREBP- 2(nuclear SREBP- 2，nSREBP- 2)，转移进入核内与转录因子Sp1 YY1 and NF- Y/CBF结合，激活LDLR的基因转录过程[2]。

LDLR的表达受细胞内胆固醇水平的负反馈调节。Brown等[17]提出，SREBP- 2转运和活化受细胞内胆固醇水平调控，SCAP存在固醇敏感区域，能感受胞内胆固醇水平。有研究发现胰岛素诱导基因- 1(insulin induced gene- 1，Insig- 1)和SCAP共同参与调节SREBP/SCAP复合物在内质网的滞留[18]。当细胞内胆固醇增加时，Insig- 1与SCAP中的固醇敏感区域结合，阻止SREBP/SCAP复合物从内质网向高尔基体的转运，激活LDLR表达的nSREBP相应减少，LDLR表达减少从而降低细胞对胆固醇的摄入，使细胞内较高的胆固醇水平降低[2]。当细胞内胆固醇水平过低时，细胞内对胆固醇的需求增加，Insig- 1与SCAP解离，SREBP- 2/SCAP复合物向高尔基体的转运增加，LDLR表达上调，最终增加细胞内胆固醇水平[19]。

2.3 PCSK9对LDLR的转录后调节机制

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9)是由692个氨基酸残基组成的分泌型糖蛋白，由N端信号肽序列、前结构域、催化结构域和C端结构域4个部分组成。PCSK9主要表达于肝脏，调节肝脏LDLR的表达，此外在肠道、肾脏和大脑等组织中也有表达，但功能尚未确定[14,20]。PCSK9基因表达受SREBPs、肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor 1，HNF- 1)和过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferator- activated receptor γ，PPARγ)的调节[21- 22]。它以酶原形式合成并在内质网中FAQ152SIPK site(152位残基处)进行自动催化分解，形成一个前结构域片段和一个包含催化结构域和C端结构域在内的成熟片段，前结构域片段封闭成熟片段的催化活性，一起从内质网向高尔基体转运。在高尔基体中，PCSK9进行糖基化、硫酸化等转录后修饰，与囊泡分拣蛋白相互作用从而促使其分泌，参与LDLR的降解过程[14]。循环中PCSK9的催化结构域和前结构域分别与LDLR的EGF- A和β螺旋桨结构结合[14,23]。形成的复合物通过网格蛋白内吞进入细胞并转运到内体[14]。当环境pH以及PCSK9表位正负电荷改变后，PCSK9与LDLR的亲和力会受到影响[23]。在内体的酸性环境下，LDLR的配体结合域与PCSK9的C端结构域紧密结合，阻止LDLR重新回到细胞表面，复合物随后进入溶酶体被降解[14]。研究表明，此过程可能由淀粉样前体蛋白样蛋白2(amyloid precursor protein- like protein 2，APLP2)介导[24]。也有研究表明，PCSK9可能直接在细胞内影响LDLR的降解[25]。

2.4 IDOL对LDLR的转录后调节机制

最近研究发现，LDLR诱导降解蛋白(inducible degrader of LDLR，IDOL)是LDLR表达的一个新调节因子。肝X受体(liver X receptor，LXR)是核受体超家族配体激活的转录因子，与IDOL的转录起始位点结合调节其转录。IDOL是一种泛素连接酶，向LDLR胞质区募集，将泛素从泛素结合酶转移到LDLR，形成泛素特异性肽酶- 内吞体运输分拣复合物，使LDLR通过多囊体分拣途径在溶酶体内降解[26]。

IDOL和PCSK9在LDLR降解过程中是否存在协同作用尚有争议。Scotti等[27]认为，他汀类药物和PCSK9改变LDLR水平不依赖于LXR- IDOL通路。相反，Sasaki等[28]认为IDOL和PCSK9共同参与肝脏LDLR的降解过程。在早期，IDOL过表达能够降低LDLR表达，从而延迟循环中PCSK9的清除。所以，IDOL对PCSK9存在正调节作用，并且过表达的IDOL和堆积的PCSK9共同促进LDLR的降解。但是，IDOL减少LDLR的表达又能促进SREBP- 2的表达，增加PCSK9的表达和分泌[28]。

研究发现，IDOL对灵长类动物肝脏LDLR分布的调节作用具有种属和组织特异性，同时IDOL基因突变对人血浆LDL- C的影响存在人群差异[26]。IDOL可能是降低血清LDL- C水平和减少动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险的潜在治疗靶点，其中的分子机制有待进一步研究。

2.5 其他调节机制

此外，牛LDLR可以直接被LDLR激酶(LDLR kinase，LDLRK)磷酸化。研究发现，LDLRK可以使牛的LDLR S833磷酸化，但是这种磷酸化的结果和对人类的适用性仍未得到验证[1]。近来研究发现，microRNA- 185(miR- 185)是一种新的LDLR转录后调节因子，并且通过KH型剪切调节蛋白(KH- type splicing regulatory protein，KSBP)间接调节肝脏细胞LDLR的表达。过表达的miR- 185直接与LDLR 3′UTR(非编码区)结合，抑制人类肝细胞LDLR的表达和LDL- C的摄入[29]。

3 LDLR表达失调的诱导因素

研究表明，慢性炎症、肾素血管紧张素系统激活、高糖等诸多因素可导致LDLR表达失调，继而促进脂代谢紊乱。Ruan等[2]证实，炎症因子IL- 1β能够增加血管平滑肌细胞SREBP- 2、SCAP的表达，并增加复合物由内质网向高尔基体的转运，从而增加LDLR基因的表达。在炎症状态下，血管平滑肌细胞对LDL的摄入以及胆固醇的酯化增加，从而促进血管平滑肌细胞向泡沫细胞转化。Ma等[9]证实，系膜细胞内肾素血管紧张素系统激活能够显著增加系膜细胞内胆固醇酯的堆积，其作用与LDLR负反馈调节失调有关。此外，高糖能够增加糖尿病肾病足细胞内SREBP- 2、SCAP的表达，并促进SREBP- 2/SCAP复合物由内质网向高尔基体的转位，致使LDLR表达增加，造成足细胞内脂质堆积[12]。

4 参与调控LDLR表达失调的信号通路

4.1 mTOR通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一种丝氨酸- 苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇- 3激酶(phosphoinositide- 3kinase，PI3K)相关蛋白激酶家族，在调节细胞生长及新陈代谢中发挥着重要的作用[15]。

炎症等因素能够增加丝氨酸/苏氨酸激酶(serine- threonine kinase，AKT)活性，激活的mTOR复合物1(mTOR complex 1，mTORC1)可以通过视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblasoma protein，Rb)的磷酸化上调SREBP- 2的表达[8]。mTORC1对转录的影响被认为是通过控制对其下游信号分子核糖体S6激酶1(S6 kinase 1，S6K1)及真核起始因子4E结合蛋白1(eIF4E- binding protein 1，4EBP1)的磷酸化而实现的[30]。Peterson等[31]研究发现核内去磷酸化的核内脂素1(lipin 1)具有催化活性，能够促进SREBP- 2靶基因的表达、增加SREBP- 2启动子的活性和核内SREBP- 2蛋白含量，表明mTORC1可以通过控制lipin1来调节SREBP- 2的作用。此外，mTORC1可以诱导PSCK9的表达，从而增加LDLR转录后降解[32]。表明mTOR信号通路在LDLR表达的转录水平与转录后水平都发挥着重要作用。

4.2 Wnt/β- catenin通路

Wnt蛋白是一类分泌型脂修饰家族糖蛋白，在胚胎形成和组织内环境稳定中发挥关键作用。Wnt蛋白与细胞膜表面的跨膜受体卷曲蛋白((frizzled，Fzd)结合，并在其辅助受体LDLR相关蛋白5和6(LDL receptor related proteins 5 and 6，LRP 5，6)的帮助下进行信号传递，激活不同的Wnt信号通路[33]。LRP是LDLR家族中的成员，参与胆固醇稳态的调节[34]。Borrell- Pages等[34]实验发现，高脂饮食能够激活经典Wnt信号通路，增加下游β- catenin和MMP- 7蛋白的表达，降低主动脉LDLR mRNA表达。而当LRP 5基因敲除后，Wnt信号通路不能被激活，主动脉脂质沉积明显增加。Go等[35]研究发现，LRP 6基因敲除能够减少LDLR介导的LDL- C摄入，增加血浆胆固醇含量。

4.3 其它通路

Tanaka等[36]研究发现，L- 半胱氨酸通过细胞外信号相关蛋白激酶(extracellularsignal- related kinase，ERK)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase，MAPK)信号通路增加HepG2细胞中LDLR启动子的活性和mRNA的转录。此外，L- 半胱氨酸能够刺激转化生长因子α(transforming growth factor- alpha，TGF- α)的释放，而TGF- α能够增加LDLR mRNA水平，表明L- 半胱氨酸能够通过TGF- α信号通路上调LDLR的表达。

5 LDLR表达失调在靶器官损害中的作用

5.1 在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化是一个多因素疾病，其中脂代谢紊乱和慢性炎症是两个主要因素，共同参与致病过程。血管平滑肌细胞在粥样斑块形成的病理过程中起着重要作用。在疾病状态下，血管平滑肌细胞激活，增生肥大和分泌胞外基质，并从中膜迁移至内膜，导致血管壁的增厚与僵直。传统意义上认为，泡沫细胞来自于巨噬细胞，现在认为泡沫细胞部分由血管平滑肌细胞转化而来[3]。

LDLR是血管平滑肌细胞上主要的脂蛋白受体之一，Ma等[10]研究表明，炎症能够显著增加血管平滑肌细胞中SCAP对SREBP- 2由内质网向高尔基体的转运，从而增加LDLR的表达，加速桡动脉中脂质堆积和泡沫细胞形成，表明炎症通过诱导LDLR负反馈调节失调破坏血管平滑肌细胞的胆固醇稳态，从而参与终末期肾病患者动脉粥样硬化进程。

5.2 在非酒精性脂肪性肝病中的作用

研究表明，炎症可以通过影响胆固醇代谢来加速非酒精性脂肪性肝病的进程[4]。炎症能够通过激活mTORC1及其下游4EBP1和P70S6K1的磷酸化，上调SREBP- 2、SCAP的表达，增加SCAP/SREBP- 2复合物由内质网向高尔基体的转运，从而上调LDLR的表达，同时降低PCSK9的表达，使肝细胞摄取胆固醇增加，从而导致肝细胞内脂质堆积[13]。

5.3 在糖尿病肾病中的作用

现在认为，糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是一个伴有脂代谢紊乱的慢性炎症性疾病[11]。Zhang等[11]研究发现，炎症通过破坏LDLR介导的胆固醇摄入的负反馈调节诱导肾脏足细胞内脂质堆积。在炎症条件下，胆固醇超负荷的足细胞高表达纤维连接蛋白(fibronectin)、1型胶原蛋白(collagen- 1)和α- 平滑肌肌动蛋白(α- smooth muscle actin，α- SMA)，同时足细胞标志性蛋白nephrin、Wilms肿瘤- 1(Wilms tumour- 1，WT- 1)蛋白表达减少，并且LDLR的表达含量与nephrin呈反比，与α- SMA呈正比。提示慢性炎症介导了肾脏足细胞LDLR表达失调，进而导致足细胞发生表型转化，胞外基质分泌，从而加速肾小球硬化。

5.4 在心肌纤维化中的作用

研究表明，炎症可引起心脏、主动脉、肝脏等靶器官LDLR表达失调，导致心肌纤维化、动脉粥样硬化、脂肪肝等病变进展[2- 4,8,10- 11,13,37]。Ma等[7]研究显示，炎症可能诱导脂质从循环向心肌组织的重新分布，明显增加心肌血管脂质和胶原的沉积。此外，高脂血症能够增加心脏1型胶原蛋白和α- 平滑肌肌动蛋白表达，减少血管内皮特异性抗原CD31表达，促进间质转分化，而炎症能够加剧这一过程。Qin等[38]发现，辛伐他汀能够降低ApoE- /- 老鼠总胆固醇和基质金属蛋白酶含量，从而抑制心肌肥大和纤维化。上述研究表明，炎症和高胆固醇血症能够通过诱导心脏血管内皮细胞转分化促进心肌纤维化进程，其机制尚有待于进一步研究[7]。

6 LDLR作为潜在药物治疗靶点的临床应用前景

6.1 上调LDLR的药物

6.1.1 他汀类药物 在过去的几十年中，他汀类药物已经成为降低LDL- C和治疗心血管疾病的一线药物。研究发现，在冠心病发作前使用他汀类药物，其风险降低76%[39]。他汀类药物通过抑制HMGR上调肝细胞LDLR的表达，从而增加肝细胞对胞外胆固醇的摄入，降低血循环中LDL- C水平，是目前治疗家族性高胆固醇血症的基础用药[39]。但也有一些患者存在他汀类药物抵抗现象，LDL- C水平降低不明显。这与包括编码LDLR和PCSK9在内的基因多态性有关，但目前尚缺乏足够的证据在他汀类药物治疗前进行基因筛查。此外，也存在一些其他的副作用，如肌病、肝酶活性增高和胰岛素抵抗等[40- 41]。

6.1.2 PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂能够减少肝细胞LDLR的降解从而降低血脂，至今，6种单克隆抗体(monoclonal antibodies，mAbs)和3种基因沉默抑制PCSK9的方法正在研究中[42]。Ⅰ、Ⅱ期临床试验数据表明，无论单独使用还是和他汀类药物联用，mAbs平均能够降低LDL- C水平的50%～60%，降低心血管事件发生的风险[42]。mAbs的副作用包括鼻咽炎、中耳炎、上呼吸道炎症、流感和背痛等。迄今为止，尚未发现mAb有肌肉副作用，这一特性如果在长期研究中得到验证，则可以帮助治疗遗传性高胆固醇血症或者与他汀类药物联用解决不耐受问题[43]。此外，抗PCSK9的adnectins、小分子物质、反义寡核苷酸和小干扰RNA等抑制剂也在研究中[42]。

6.1.3 黄连素 黄连素(berberine，BBR)是一种异喹啉植物生物碱，具有降脂作用。有研究证实，BBR在细胞水平能够增加LDLR mRNA稳定性，显著增加肝细胞LDLR的表达，降低PCSK9的表达和分泌。在高胆固醇血症的动物中，BBR明显降低LDL- C和总胆固醇水平，减小动脉硬化斑块，其作用与他汀类药物相似。同时，BBR也能降低高胆固醇血症和糖尿病患者血浆中胆固醇。除胃肠道反应外，BBR的其他副作用尚未见报道，但其长期安全性仍有待考证。BBR临床上预防心血管事件的有效证据仍存在一定的不足[44]。

6.2 下调LDLR的药物

6.2.1 免疫抑制剂 雷帕霉素作为mTORC1抑制剂，是一种强效的免疫抑制剂，在预防移植排斥反应中有着重要应用[3,37]。同时，许多研究报道，在器官移植和抗肿瘤治疗时使用雷帕霉素，会产生高胆固醇血症副作用。但是也有研究表明，雷帕霉素因其抗细胞增殖、改善细胞胆固醇代谢失衡而发挥抗动脉粥样硬化作用[3]。Ma等[3]研究发现，雷帕霉素能够降低血管平滑肌细胞LDLR和VDLR的表达，从而改善炎症诱导的血管平滑肌细胞内胆固醇酯的沉积，并能增加胆固醇的外流、抑制炎症因子的产生，通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化作用。

6.2.2 RAS阻断剂 Wu等[45]研究发现，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)能够通过激活Ang Ⅱ 1型受体(Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R)引起肝细胞SREBP- 2和SCAP表达增加以及SCAP/SREBP- 2复合物向高尔基体的转运量增加，从而上调LDLR表达并导致肝细胞内脂质沉积。而AT1受体拮抗剂替米沙坦能够下调肝细胞LDLR的表达，改善Ang Ⅱ引起的脂代谢紊乱，抑制动脉粥样斑块的形成[46]。此外，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin- converting enzyme inhibitor，ACEI)和Ang Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)与他汀类药物联合使用，不仅能够降低胆固醇水平和血压，还能协同改善内皮功能紊乱和胰岛素抵抗，降低心血管事件发生率[47]。

7 总 结

LDLR与体内胆固醇代谢密切相关，通过介导LDL- C的摄入维持机体脂代谢平衡。在炎症、高糖等危险因素的作用下，LDLR表达上调，细胞对LDL- C的摄入显著增加，导致细胞内脂质沉积，泡沫细胞形成，从而引起靶器官损伤。深入研究LDLR的调节及其表达失调的致病机制，有助于阐明LDLR表达失调在靶器官损害中的作用，对于探讨将其作为潜在的药物作用靶点，研发相应的药物维持细胞胆固醇稳态，治疗脂代谢紊乱相关的疾病具有十分重要的意义。

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2016- 04- 10

2016- 05- 04

国家自然科学基金资助项目(81470957)；江苏省自然科学基金资助项目(BK20141343)

陈佩佩(1991-)，女，江苏东海人，在读硕士研究生。E- mail:ppchenseu@163.com

马坤岭 E- mail:klma05@163.com

陈佩佩，马坤岭.低密度脂蛋白受体表达失调在靶器官损害中作用的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(4)：606- 612．

R362

A

1671- 6264(2016)04- 0606- 07

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.032