热灌注化疗治疗非肌层浸润性膀胱癌的研究进展

郑曦，张青，郭宏骞

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科，江苏 南京 210008)



·综 述·

热灌注化疗治疗非肌层浸润性膀胱癌的研究进展

郑曦1，2，张青2，郭宏骞2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科，江苏 南京 210008)

热灌注化疗作为一种新兴而有效的辅助治疗手段，能够有效地降低非肌层浸润性膀胱癌患者的复发风险，提高患者的无肿瘤生存时间，改善其生存质量。作者就膀胱癌热灌注化疗的研究应用现状作一综述。

热灌注化疗； 非肌层浸润性膀胱癌； 复发； 文献综述

膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内居恶性肿瘤的第11位，在男性中排名第7位，女性中则排在第10位之后[1- 2]。在我国，膀胱癌居中国男性泌尿生殖系恶性肿瘤发病率第1位，居中国恶性肿瘤发病率第8位[3]。根据肿瘤分期、治疗及预后，膀胱癌可被分为非肌层浸润性膀胱癌(non- muscle invasive bladder cancer，NMIBC)、肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)及转移性膀胱癌(metastatic bladder cancer)三大类。初诊患者中，约75%的患者为NMIBC，经尿道膀胱肿瘤电切术后，有超过50%的患者会复发，其中15%～30%的患者进展为MIBC[2，4- 6]。因其较高的发病率及复发率，NMIBC的诊疗过程需要长期的监测和干预，从而给患者及社会造成了巨大的压力[7- 8]。

经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)是治疗NMIBC的主要手段，同时，膀胱内灌注化疗(IVC)和膀胱内免疫治疗如卡介苗(BCG)灌注作为术后的辅助治疗手段，能够有效地减少膀胱癌复发。研究表明，TURBT术后24 h内行IVC最高能使膀胱癌复发率下降30%[9]。从防范NMIBC复发、进展的角度来说，BCG是公认的最有效的一线灌注药物，而即使接受了BCG灌注治疗，最终也会有近40%的患者复发[10- 11]。因此，我们需要找到更为行之有效的方法来提高灌注药物的疗效。

1 热灌注化疗(CHT)的应用

应用热疗的方法治疗肿瘤最早可以追溯到1910年，由Coley等[12- 13]提出。Colombo等[14]首先报道了可以将热疗应用于浅表性膀胱肿瘤的治疗，膀胱内窥镜和组织病理学结果证实使用丝裂霉素C进行CHT能有效地杀死肿瘤组织，且不伴有严重不良反应的发生。患者的整体治疗应答率为90.8%。

膀胱CHT相关文献中所使用的治疗策略都不尽相同，但丝裂霉素C是最广为使用的CHT药物。其用法是：将40 mg的丝裂霉素C溶于50 ml蒸馏水，分为20 mg剂量的两轮，每轮在膀胱内热灌注持续30 min，共60 min，该治疗每周1次，持续6～8周。

1.1 低、中危及部分高危NMIB患者使用CHT的疗效

在一项由Colombo等[15]主持的多中心随机前瞻性研究中，83名接受经尿道膀胱肿瘤切除术后的患者，分别持续行丝裂霉素C普通灌注化疗和丝裂霉素C的CHT。结果显示，CHT组患者的肿瘤复发率显著低于普通灌注组患者(分别是17.1%和57.5%，P=0.002)。随后，该研究组于2011年报道了一项具有迄今为止最长CHT随访时间的研究结果，截至90个月的中位随访时间点，行CHT治疗的患者仅有14人复发，复发比例为40%，行普通膀胱灌注化疗的患者则有32人复发，复发比例为80%。无疾病生存时间也具有显著差异(P<0.001)[16]。另一些文献报道也证明了这一观点，丝裂霉素C联合膀胱CHT较丝裂霉素C普通膀胱灌注化疗能显著提高患者的无肿瘤生存率，且最高能降低NMIBC患者近59%的复发风险[17- 19]。Kiss等[20]的研究入组了2003—2009年间21名确诊复发的NMIBC患者，其中11名患者(52%)由于尿脱落细胞阳性而接受40 mg丝裂霉素C每周1次CHT共12周的治疗策略。10人因尿脱落细胞阴性而接受20 mg丝裂霉素C每周1次CHT共6周的治疗策略。截至50个月的中位随访时间点，所有的TaG1及43%的TaG2的患者未见肿瘤复发。Gofrit等[21]对52名高危NMIBC患者行CHT治疗，在15.2个月的中位随访时间内，无肿瘤复发率为71%。van der Heijden等[22]对90例高危NMIBC患者行持续CHT治疗，前4～6个疗程每周1次，后4～6个疗程每月1次。结果显示，治疗后1年肿瘤复发率为14.3%，2年肿瘤复发风险为24.6%。

因此，对中低危及部分高危的NMIBC患者来说，膀胱CHT相较于单纯行膀胱灌注化疗能有效减少肿瘤复发和延缓进展。

1.2 BCG治疗失败患者使用CHT的疗效

Arends等[23]在其单中心回顾性研究中入组了160名膀胱癌患者，其中80.6%是BCG治疗失败的患者。受试者均使用Synergo系统行6～8个单周的CHT治疗。结果显示，其1年及2年无肿瘤复发生存率分别为60%和47%。Nativ等[24]报道了111名膀胱免疫灌注治疗后复发的患者接受CHT，其1年及2年无肿瘤复发生存率分别为85%和56%。结果分析指出，接受CHT少于10个疗程的患者较其他患者有更高的2年复发率(分别是61%和39%，P=0.01)。上述报道表明，CHT为BCG治疗失败的低级别复发性膀胱癌患者提供了一种有效的治疗手段，延缓了患者的肿瘤复发，提高了患者的生活质量。

2 CHT的作用机制

2.1 CHT的直接细胞毒性

热疗产生的热能可以直接影响细胞复制、凋亡周期中的相关蛋白、激酶和细胞因子。Jen等[25]研究了不同级别膀胱癌细胞系对温度耐受能力的差异，结果显示，膀胱癌细胞系级别越高，其对高温的耐受性越差。由于DNA合成期(S期)RNA及DNA的合成减少及细胞分裂期(M期)的延长，热能产生细胞毒作用的初始效应以细胞呈线性增长为特征[26- 27]。同时，CHT导致的细胞分裂周期的延长使得肿瘤细胞大量快速增殖能力丢失且部分规避凋亡的通路失效，从而达到促肿瘤细胞凋亡的目的。细胞在40～43 ℃时即会发生可逆的损伤，DNA与蛋白质的损伤修复能力随温度的升高而下降[28]。正常组织细胞在高温条件下能耐受47 ℃约1 h，而恶性肿瘤细胞仅能耐受43 ℃约1 h。当温度超过43 ℃时，随着时间的延长，肿瘤细胞细胞膜破裂、蛋白变性、骨架崩塌，最终使凋亡通路活化。故而43 ℃被称为恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度[25，29- 30]。

2.2 CHT的肿瘤内血管影响

热疗对肿瘤内血管的影响主要分为血管生成抑制和血流改变两个方面。肿瘤的生存及进展依赖于丰富的血供基础，Roca等[31]在体外及体内实验中均证实，热量(39～45 ℃)作用于肿瘤中血管内皮细胞，能够抑制肿瘤内血管网的形成。而这种血管生成抑制作用的起效温度却低于血管内皮细胞的损伤及致死温度。血管生成抑制的实现并非是由于热疗对血管内皮细胞的直接致死性损伤，而是通过相关基因调控，诸如血纤维蛋白溶酶原活化抑制因子(PAI- 1)的上调来实现的。当温度初始升高时，膀胱正常组织及肿瘤组织中的血管网扩张，血流增多，有利于化疗药物的递送和利用。随着温度及持续时间的增加，肿瘤组织较正常组织的血供会明显减少，这可能是由于初始条件下肿瘤组织的血管就已经较高程度扩张的缘故[32- 33]。

2.3 CHT与化疗药物的协同

热疗与化疗药物相结合应用于肿瘤的治疗已在临床上开展了多年并取得了良好的疗效。van der Heijden等[34]通过研究丝裂霉素C、表阿霉素、吉西他滨、EO9等化疗药物与43 ℃热疗60 min单独或联合使用对膀胱癌细胞的杀伤能力。研究发现，单独热疗并不足以杀死膀胱癌细胞，单独化疗效率最高的药物是EO9，表阿霉素与热疗联合治疗对膀胱癌细胞的杀伤效率最高，达到50%。同时，研究者发现，作为调控DNA损伤修复和凋亡的基因P53在温度高于41 ℃时会失活，一定程度上介导了肿瘤细胞的凋亡。

2.4 CHT与免疫系统的协同

外源性地使机体温度上升，达到类似于机体发热的温度范围38～43 ℃时，机体的免疫系统活化，产生协同抗肿瘤细胞的效应。高温使树突状细胞、自然杀伤细胞、吞噬细胞等免疫细胞活化，树突状细胞捕捉肿瘤细胞释放的抗原后呈递给巨噬细胞和CD8+T细胞，产生杀伤肿瘤细胞的效果。值得一提的是，在高温的环境中，热休克蛋白的表达会上调，它们与肿瘤细胞膜结合，诱导免疫细胞识别并作用于肿瘤细胞，达到清除肿瘤细胞的目的[35- 37]。

3 CHT临床设备

3.1 Synergo系统

目前世界范围内使用的绝大多数CHT设备都是产自荷兰阿姆斯特丹的Synergo系统。该系统由膀胱内探头、热电偶导尿套管和体外循环设备三部分组成。膀胱内探头内含915 MHz的射频探针，能定点加热膀胱尿路上皮，并使温度维持在41～44 ℃。热电偶导尿套管能够介导灌注液体的流入、流出，且其自带5个热电偶式温度计，其中3个控制探头温度为高温，另2个控制导尿管温度为低温，以防不必要的尿道损伤和药性流失。体外循环设备由微型循环泵和化疗药池组成，保证化疗药物能持续流动地完成膀胱灌注。Synergo系统所负载的化疗药物主要是丝裂霉素C。该系统的优势主要在于可以靶向热灌注治疗，且对热疗区域外组织的损伤较小[14，38]。

3.2 BSD- 2000系统

BSD- 2000系统初始被用作一种盆腔肿瘤的放疗后辅助热疗手段[39]。随后，Wittlinger等[40]运用经尿道膀胱肿瘤电切术、放疗、化疗和热疗四联疗法治疗高危低级别膀胱癌，取得了较好的疗效。其热疗所用设备即为BSD- 2000。此系统主要通过一个环绕患者盆腔的24阵列的射频线路产生并传递高热(40～45 ℃)到膀胱，同时进行灌注化疗。其频率为75～120 MHz，每个疗程45～60 min。优点是允许患者同时接受化疗和放疗。

3.3 AMC4/AMC8系统

AMC4/AMC8系统由单排或双排的70 MHz波导管环线组成。每个波导有一个独立的水团散射装置，能够在使患者体表冷却的同时使电磁区域入射至患者体内。双排的波导管能在人体深部建立重叠的电磁区域，从而达到3D立体热疗的效果。系统所能达到的适宜温度同样为40～45℃。该系统的优点在于能深入人体建立电磁领域并允许患者同时接受放、化疗操作[41- 42]。

3.4 BWT系统

BWT系统是一种膀胱灌注药物递送加热系统。该系统主要通过一个18 F的弹性导管递送并加热灌注药物，使之维持在44.5 ℃。灌注方法为：每次将40 mg丝裂霉素C溶解于50 ml生理盐水中，膀胱壁加热至42.5～45 ℃，维持60 min。由于该系统通过导管循环递送恒温液体，因而不会对膀胱外壁造成损伤[43]。

3.5 Combat BRS系统

Combat BRS系统是一种膀胱再循环系统，由英国Combat Medical公司研制。该装置是一个置于体外的热流无菌一次性袋样装置，将膀胱灌注液不断地循环泵入膀胱。同时三腔导尿管内有液体温度和流速监测调节装置。优势是材料成本较其他系统低廉。Sousa等[44- 45]在临床试验中，针对中高危非浸润性膀胱癌患者，将80 mg丝裂霉素C溶于50 ml的生理盐水中，通过Combat BRS系统将温度加热至43 ℃，膀胱内循环灌注维持60 min，共计8次治疗后于疑似肿瘤位置行经尿道膀胱肿瘤电切术，病理结果显示53%的患者无肿瘤细胞残留，但47%的患者仍有炎症化及凝固性坏死的肿瘤细胞残留。

除以上列述的热疗设备外，尚有Sonotherm、Unithermia系统等。这些靶向的、恒温的诸多热灌注设备的出现推动了膀胱CHT概念的广泛应用。

4 CHT的安全性评估

4.1 全身不良反应

由于膀胱黏膜的自身屏障保护作用，大多数药物在进入膀胱后仅有不到5%的剂量能够被吸收进入血液循环[46]。较常用的化疗药物如丝裂霉素C，其产生骨髓抑制等全身副反应的浓度约为400 ng·ml-1[15]。而Paroni等[47]的研究表明，使用40 mg的丝裂霉素C行膀胱CHT，其最高所能达到的血药浓度约为57.9 ng·ml-1，远低于其产生全身副反应血药浓度的阈值。皮疹作为CHT较常见的全身不良反应，最早由Colombo等[14]报道，即接受丝裂霉素C CHT的患者中最高有近6%的人出现了皮疹，与单用丝裂霉素C的患者皮疹发生率相近。而血细胞计数、肝肾功能等指标并无显著性变化[15]。

4.2 局部不良反应

大多数的研究均使用通用不良反应毒性标准(CTCAE)来评估实验中的不良反应，由此使不同的研究具有可比性。膀胱痉挛和疼痛是CHT治疗过程中最常见的不良反应，其发生率分别为2%～40%和8%～27%[21]。而CHT后最常见的不良反应则是血尿和尿路刺激症状(包括尿频、尿急、排尿困难和夜尿增多)，其总发生率分别为25.6%和6.0%[38，48]。目前尚无严重的关于热损伤不良反应的报道，但是膀胱后壁热损伤在治疗后较为常见，总发生率约40.2%。其诊断需借助膀胱内窥镜检查，以充血黏膜组织环绕的小型浅表性褪色斑为特征。这种区域性的不良反应能够随时间自愈且通常不会产生临床症状[17，38]。因此，膀胱CHT是一种较为安全的辅助治疗手段，其诱发严重不良事件的报道极其罕见，大多数报道的不良反应均为轻中度、瞬时性的反应(CTCAE Ⅰ/Ⅱ)，可在数天内自发性缓解[21]。患者由于CHT引发局部不良反应而最终终止试验的发生率仅为3.8%[38]。

5 结语及展望

目前，对NMIBC的患者来说，CHT是一种简单、安全而有效的治疗手段，能延缓肿瘤的复发与进展。一些研究已经证实CHT与丝裂霉素C联用的效率高于单用丝裂霉素C灌注化疗，但尚无研究证明CHT与一线BCG灌注化疗的效果优劣。对于BCG治疗失败的复发性中、低危膀胱癌患者和部分高危膀胱癌患者来说，CHT为其提供了一种新的选择。尤其是不适宜手术或拒绝根治性膀胱切除术的患者，可以通过CHT延缓肿瘤复发时间，提高生活质量。

CHT作为新兴而有效的治疗手段，具有巨大的临床应用价值。但其目前缺乏唯一的标准治疗方案，其受益的患者群体，化疗药物、热疗方式、温度及治疗周期的选择等细节需要更多的研究加以明确。

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2016- 01- 19

2016- 03- 03

郑曦(1990-)，男，广东汕头人，在读硕士研究生。E- mail：ok.zx@163.com

郭宏骞 E- mail：dr.ghq@163.com

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R737.14; R730.53

A

1671- 6264(2016)04- 0617- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.034