口服EGFR-TKI药物治疗老年非小细胞肺癌的系统评价

周艳刚，王少龙，刘朝敏，汪力

(成都医学院第一附属医院肿瘤科，四川 成都 610500)

·荟萃分析·

口服EGFR-TKI药物治疗老年非小细胞肺癌的系统评价

周艳刚，王少龙，刘朝敏，汪力

(成都医学院第一附属医院肿瘤科，四川 成都 610500)

目的 系统评价使用EGFR-TKI药物一线治疗非选择性老年晚期非小细胞肺癌患者的有效性及安全性。方法使用计算机对Cochrane图书馆、PubMed、Embase、CNKI、CBM等数据库(截止2015年4月)进行检索，从中纳入所有随机对照试验，进行系统评价。结果纳入3篇文献、共326例老年晚期非小细胞肺癌患者进入Meta-分析，结果显示：厄洛替尼或吉非替尼与长春瑞宾、紫杉醇单药或双药联合化疗等治疗方案相比，有效率(RR= 0.91，95%CI：0.56～1.49，P=0.72)及肿瘤控制率均差异无统计学意义(RR=0.96，95%CI：0.79～1.17，P=0.68)，且在中位无疾病进展时间及中位生存时间等方面差异无统计学意义。EGFR-TKI药物主要不良反应为皮疹、腹泻，其消化道和血液系统毒性与化疗相比较轻。结论在未行基因检测的非选择性老年晚期NSCLC患者中给予口服EGFR-TKI药物(吉非替尼或厄洛替尼)安全性较好，可获得与化疗药物相似疗效。

非小细胞肺癌；老年；吉非替尼；厄洛替尼；EGFR-TKI；系统评价

目前非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)发病率及死亡率逐年增高，晚期患者首选以铂类为基础的两药联合化疗方案，但化疗有效率仅为30%～40%，中位无进展期仅为3～5个月。有资料表明目前NSCLC患者的中位诊断年龄已由20世纪70年代的64岁增加至70岁，老年患者比例越来越高[1]。目前发展中国家一般以大于65岁为老年指标。老年患者常多病共存，肝肾等重要脏器功能不同程度减退，对抗肿瘤治疗手段的耐受性显著降低，如何选择高效低毒的抗肿瘤治疗方案，在控制疾病进展的同时提高老年肺癌患者的生活质量、延长生存期，引起广泛关注，但目前尚无规范的共识。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)通过抑制EGFR细胞内酪氨酸激酶域的自磷酸化作用，抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、侵袭以及转移，促进细胞凋亡，达到抗肿瘤的作用。其中吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)为临床常用口服药物。2004年Cappuzzo等[2]观察了40例70岁以上老年患者口服吉非替尼治疗，结果显示1例达完全缓解(CR)，1例达部分缓解(PR)，18例疾病稳定(SD)，主要副反应为腹泻和皮疹，仅1例出现4度腹泻，结果表明老年肺癌患者口服吉非替尼是安全、可耐受的，随后国内国外多项研究均证实EGFR-TKI药物治疗老年肺癌患者是安全有效的[3]。本系统评价针对已发表的以EGFR-TKI药物(吉非替尼或厄洛替尼)为研究药物、一线治疗未行基因检测的非选择性老年晚期NSCLC的随机对照研究(RCT)进行评价，旨在明确老年NSCLC患者口服吉非替尼或厄洛替尼的有效性及不良反应。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 以EGFR-TKI药物(吉非替尼或厄洛替尼)作为研究药物的随机对照实验。

1.1.2 研究对象 经病理学确诊的非小细胞肺癌患者，年龄大于65岁，TNM分期为Ⅲ期或Ⅳ期。

1.1.3 干预措施 干预组给予口服吉非替尼或厄洛替尼。

1.1.4 排除标准 脑转移患者；干预组接受其他抗癌治疗；失访率大于15%。

1.1.5 终点指标 中位无进展生存期(PFS)、中位总生存期(OS)、1年生存率、不良反应、客观有效率：CR+PR(OR)、肿瘤控制率(TGCR)。

1.2 资料检索 计算机检索外文数据库：Cochrane图书馆，PubMed，EMBASE；中文数据库：中国期刊全文数据库(CNKI)，维普数据库，万方数据库，中国生物医学文献数据库(CBM)等，检索更新日为2015年4月1日。检索词：non-small cell lung cancer、NSCLC、gefitinib、Iressa、erlotinib、Taceva、EGFR-TKI。并检索其参考文献及手工检索学位论文及肿瘤相关会议资料等。

1.3 数据提取与质量评价 由两名独立的文献筛选者对搜索到的文献进行筛选，存在分歧时，独立第三方进行帮助判断。根据Cochrane协作网随机对照试验报告标准，对所纳入文献进行质量评估：纳入文献达到报告标准定为A级，若部分达到定为B级，若完全不符合则为C级。

1.4 统计学方法 使用Review Manager5.0软件进行统计分析。本研究评估的结局指标的数据均为二分类变量资料，采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)为疗效分析效应量。使用固定效应模型合并临床和方法学特点有足够相似性的研究，如异质性检验提示存在无法解释的明显异质性，则换用随机效应模型。每个分析中，使用I2来测量研究间异质性的大小，I2＞50%提示异质性很大则需进一步调查。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选结果 通过检索各个数据库共得到可能相关的英文文献297篇，中文文献435篇，经阅读文题、摘要及全文，通过初筛，剔除710篇。剔除原因：数据库收录重复、研究对象非人、随访时间过短、无对照、病例报告、综述等。筛选出英文文献17篇，中文文献5篇，阅读全文后排除9篇，其中2篇为回顾性研究[4-5]、1篇研究患者为大于80岁以上的各期NSCLC[3]、5篇研究对象为EGFR突变患者[6-10]、分组不为随机、1篇文献不能提供本研究所需数据[11]。 纳入13篇文献，6篇比 较EGFR-TKI药物应用于二线治疗情况，4篇比较EGFR-TKI药物应用于一线治疗(2篇干预组口服吉非替尼，2篇干预组口服厄洛替尼)，其中Paul等[12]的研究为口服厄洛替尼及安慰剂的随机双盲Ⅲ期研究，162例70岁以上患者，112例口服厄洛替尼，51例口服安慰剂，但研究主要比较老年患者与年轻患者的情况，只提供了老年患者的PFS和OS指标，没有描述疾病分期、随机方法，没有分别描述治疗组与对照组疾病控制率、生存率、不良反应等。上述10篇文献[8-10，12-18]无法提取出大于65岁患者的数据，故对数据的合并分析没有贡献(表1)。最终仅纳入3篇针对老年患者的临床随机对照研究[19-21]，共326例患者进入本系统评价行Meta分析。

表1 未纳入数据分析的10项研究

2.2 纳入文献一般特征及方法学评价 纳入的3篇RCT，治疗组共168例，对照组158例。1篇英文文献发表于2008年[21]，另外2篇中文文献发表于2012年及2010年[19-20]，均为随机对照实验(RCT)，英文文献中有6例初分组后拒绝入组，未纳入结果分析，无失访患者，未进行意向性分析(表2)。3篇文献均明确规定了纳入及排除标准，其中2篇中文文献针对65岁以上患者，1篇英文文献针对70岁以上患者。1篇文献治疗组口服吉非替尼，另2篇文献采用厄洛替尼作为实验药物，对照组为化疗(长春瑞滨单药、紫杉醇单药、含铂双药联合化疗或单药化疗)，均为一线治疗。所有文献均具体描述重点指标情况，包括OR、PFS、OS。纳入研究最短随访时间为6.4个月，另1篇为7.6个月，樊卫飞等[19]的实验随访时间长达38个月。1篇[21]共6人退出研究，所有文献无丢失病例。均对不良反应进行了分组描述(表3)。

表2 纳入文献质量评估

表3 纳入文献特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疾病控制情况

2.3.1.1 客观有效率(OR=CR+PR) 一个研究[19]报道了吉非替尼对比紫杉醇单药化疗的完全缓解率(CR)及部分缓解率(PR)，吉非替尼组2例达CR，7例达PR，而紫杉醇组CR 0例，PR 11例。一个研究[20]报道在厄洛替尼治疗组有1例患者达CR，12例达PR，而化疗对照组无CR患者，PR为8例。另一个永久[21]报道了厄洛替尼对比化疗的有效率(OR=CR+PR)：治疗组3例、对照组5例。进行数据合并，Meta分析结果显示差异无统计学意义[相对风险度(RR)=0.91， 95%CI：0.56～1.48，P=0.69，图1]。

图1 EGFR-TKI药物治疗老年晚期NSCLC的有效率

2.3.1.2 肿瘤控制率(TGCR) 3篇文献[19-21]分别报道了EGFR-TKI药物治疗组对比化疗组的肿瘤控制率(TGCR=CR+PR+SD)，将3篇文献进行数据合并分析，采用固定效应模型，结果提示治疗组比较对照组差异无统计学意义(RR=0.92，95%CI：0.77～1.12，P=0.41)。

2.3.2 生存情况

2.3.2.1 PFS及OS 所有纳入文献均提供了PFS及OS，差异均无统计学意义，PFS(5.6个月vs 5.1个月；6.5个月vs 5.9个月；2.7个月vs 2.9个月，P值均＞0.05)。OS(9.0个月vs 8.0个月；8个月vs 7.2个月，P＞0.05；5.9个月vs 8个月)，风险比(HR)0.98，95%CI，0.66～1.47。

2.3.2.2 1年生存率 研究[19]报道1年生存率为33.9%vs 33.2%；文献[20]报道1年生存率为38.1%vs 31.3%；文献[21]未报道1年生存率，向患者发邮件索要原始数据未回复，未纳入数据分析。数据合并分析显示差异无统计学意义(RR=1.07，95%CI：0.76～1.52，P=0.68，图2)。

图2 EGFR-TKI药物治疗老年晚期NSCLC的1年生存率

2.3.3 毒副反应 文献报道主要毒副反应为皮疹、腹泻、呕吐及骨髓抑制。皮疹为口服EGFR-TKI药物常见毒副反应，Meta分析显示治疗组皮疹发生率明显高于化疗组，差异具有统计学意义(RR=19.21， 95%CI：7.02～52.60，P＜0.000 01)。EGFR-TKI药物治疗组患者腹泻发生率明显高于化疗对照组(RR=5.09，95%CI：1.17～22.14，P=0.03)。呕吐及骨髓抑制为化疗常见毒副反应，影响患者生活质量及治疗耐受性，严重者不能继续化疗，纳入的3篇文献[19-21]均分别报道了治疗组及对照组的呕吐发生率，结果提示靶向治疗组患者出现呕吐概率较低，明显低于化疗对照组，耐受性较好，治疗依从性较好(RR=0.17，95%CI：0.02～1.24，P=0.08)。靶向药物治疗较少出现骨髓抑制，仅陈萍等[20]报道治疗组中有4例出现白细胞减少，均为轻度，Meta分析结果显示差异有统计学意义(RR=0.05，95%CI：0.02～0.13，P＜0.000 01)。

3 讨 论

目前EGFR-TKI药物在NSCLC患者中的临床疗效已获得认可，厄洛替尼与吉非替尼是临床常用的EGFR-TKI药物，已被NCCN实践指南推荐为二、三线治疗方案。老年患者因其特殊生理及心理学特点，推荐使用有效且毒副反应轻、耐受性好的药物，EGFR-TKI药物成为选择方案之一，但老年非选择性NSCLC患者一线给予口服厄洛替尼与吉非替尼对PFS及OS的改善有待进一步研究证实。

本研究采用系统评价的方法，对目前国内外EGFR-TKI药物一线治疗未行基因检测的老年NSCLC患者的有效性及安全性进行分析。目前已有较多观察EGFR-TKI药物治疗老年NSCLC患者临床疗效的研究，但研究质量不等。本系统评价筛选出13篇[8-10.12-21]随机对照实验进行系统评价，3篇[19-21]RCT行Meta分析，整合目前已有资料，对于厄洛替尼或吉非替尼治疗老年NSCLC患者的情况进行评价，主要探讨客观有效率、肿瘤控制率、PFS、OS、1年生存率、毒副反应等指标。结果显示：厄洛替尼或吉非替尼相比长春瑞宾、紫杉醇或含铂的两药联合化疗方案，OR、TGCR、PFS、OS等方面未显示出劣势，进行Meta分析结果显示无明显差异。在不良反应方面：EGFR-TKI药物治疗组患者的皮疹、腹泻发生率明显高于化疗对照组，但消化道反应及血液系统毒性发生率明显低于化疗对照组，接受靶向药物治疗的患者耐受性增加、生活质量提高。

2010年Chen等[5]的回顾性研究共纳入203例大于80岁的进展期NSCLC患者，结果表明接受EGFR-TKI药物治疗组具有生存优势。本系统评价中3篇文献均提供了客观有效率和肿瘤控制率，合并分析结果显示两组OR及TGCR差异无统计学意义。PFS及OS的P值均＞0.05，差异无统计学意义。2012年一项开放、多中心、非随机的Ⅱ期研究[6]对大于70岁的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者进行EGFR突变检测，突变阳性患者口服吉非替尼，无突变患者予长春瑞宾或吉西他滨化疗，中位生存时间为27.9个月vs 14.9个月，1年生存率为90%vs 60.1%。2011年一篇Meta分析[22]评价了在EGFR突变患者口服吉非替尼及化疗疗效，纳入4篇大型临床研究，对比分析了996例口服吉非替尼患者及960例化疗患者，结果显示吉非替尼组较化疗组提高了生活质量，毒性较低，有较好的治疗有效率[72%vs 38%，比值比(OR)4.04，P＜10-15]，稍提高了PFS(HR 0.45，P＜10-16)，但两组在OS方面差异无统计学意义(P=0.35)。本次研究未纳入经基因检测后选择性人群进行系统评价。下一步将考虑针对此情况单独行相关系统评价。

老年患者因各项生理功能逐渐衰退，多器官功能及储备能力也减弱，增加了治疗的风险，对治疗的耐受性变差，因此毒副反应是制约患者治疗耐受性的重要指标，EGFR-TKI药物治疗组患者的皮疹、腹泻发生率明显高于化疗对照组，而消化道及血液系统毒性发生率明显低于化疗对照组，治疗组无重度呕吐患者，化疗对照组中重度呕吐患者达13例(P=0.08)；治疗组中1例出现重度白细胞减少，而化疗对照组中有24例患者出现了重度白细胞减少(P＜0.000 1)，影响了患者生活质量。3项研究[10-12]中均无因重度毒副反应退出治疗及死亡患者。

本系统评价纳入的10篇[8-10，12-18]随机对照实验质量较高，但无法提取年龄大于65岁患者数据，无法进行Meta分析。进行Meta分析的3篇[19-21]文献共326例研究对象，均为随机分配，但均未描述随机方法；所有文献均未采用盲法及分配隐藏，各纳入实验组的治疗组和对照组方案不完全一致，部分指标由于异质性较大，不能进行合并分析，都会对本系统评价结果产生影响，造成偏倚，因此，根据本系统评价做出的关于EGFR-TKI治疗老年NSCLC患者有效性的结论需谨慎对待，尚需进一步研究证实。

研究结果显示，EGFR-TKI药物治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效不亚于单药或含铂两药联合化疗方案，可获得肿瘤控制，有益于患者预后。在安全性方面，口服厄洛替尼或吉非替尼可能造成皮疹、腹泻、肝功能损害的不良反应，但多不影响继续治疗，未导致患者死亡；消化道及血液系统方面的不良反应较轻，基本无3级及以上反应出现，生活质量评分增加，治疗耐受性高。

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Efficacy and safety of EGFR-TKI regimens in the treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:a systematic review.

ZHOU Yan-gang,WANG Shao-long,LIU Chao-min,WANG Li.Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College,Chengdu 610500,Sichuan,CHINA

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of EGFR-TKI regimen in the treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)patients by meta-analysis.MethodsWe searched the randomized controlled trials(RCTs)till Apr.2015 in Cochrane Library,PubMed,Embase,China Biology Medicine (CBM),China National Knowledge Infrastructure(CNKI)database.Meta-analysis were performed by RevMan 5.0 software.ResultsThree RCTs involving 326 elderly patients with advanced NSCLC were included.Meta-analysis revealed that EGFR-TKI regimen(Erlotinib or Gefitinib)showed no statistically significant difference in effective rate (RR=0.91,95%CI:0.56～1.49,P=0.72),tumor growth control rates(RR=0.96,95%CI:0.79～1.17,P=0.68),median progression-free survival,median overall survival when compared to chemotherapy.The major adverse reactions for EGFR-TKI regimen were rash and diarrhea.EGFR-TKI regimen showed lower digestive and hematology toxicity than chemotherapy.ConclusionEGFR-TKI regimen shows similar efficacy with chemotherapy in the treatment of elderly patients with advanced NSCLC,with good safety.

Non-small-cell lung cancer(NSCLC);Elderly;Gefitinib;Erlotinib;EGFR-TKI;Systematic review

R734.2

A

1003—6350（2016）05—0826—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.051

2015-09-15)

汪力。E-mail：93331524@qq.com