银杏注射液预防奥沙利铂所致外周神经毒性疗效观察

邢龙，布仁巴图

(1.内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院肿瘤科，内蒙古 通辽 028000)

银杏注射液预防奥沙利铂所致外周神经毒性疗效观察

邢龙1，布仁巴图2

(1.内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院肿瘤科，内蒙古 通辽 028000)

目的 观察银杏注射液对奥沙利铂致外周神经毒性的预防作用。方法选取2013年6月至2014年6月入住内蒙古民族大学附属医院肿瘤科的62例胃肠肿瘤患者，以随机数字表法分为观察组和对照组各31例。两组患者均采用FOLFOX4方案进行化疗，观察组在对照组的基础上配合银杏注射液20 ml加入0.9%的氯化钠250 ml中静滴，1次/d，d1～d5。两组患者对症等处理方法相同，4个化疗周期后评价患者的外周神经炎的发生率及程度。结果观察组和对照组外周神经炎的发生率分别为51.6%(16/31)和87.1%(27/31)，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论银杏注射液能有效防治奥沙利铂致外周神经毒性发生率，值得借鉴。

银杏注射液；奥沙利铂；外周神经毒性；胃肠道肿瘤

奥沙利铂是第3代铂类抗癌药，具有广泛的抗癌谱,因其在胃肠道肿瘤中疗效显著，而广泛应用在胃肠道肿瘤的辅助化疗和复发转移性胃肠道肿瘤的一线化疗方案之中。但外周神经毒性为其剂量限制性毒性，目前尚缺乏有效的防治措施。众多学者研究发现，多种药物对奥沙利铂所致的外周神经毒性有预防作用，但总体有效率偏低。近年来大量研究发现，银杏注射液在糖尿病外周神经炎的治疗上显示出了卓越的疗效，因此，笔者将其引入到奥沙利铂所致外周神经炎的预防中，并取得良好效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月至2015年6月入住内蒙古民族大学附属医院肿瘤的62例胃肠肿瘤患者(病理证实)且以前未采用过含奥沙利铂化疗方案者；Karnofsky评分(KPS)≥70分；预计生存期≥3个月。患者心电图、血常规、尿常规、肝肾功能等示无明显化疗禁忌证；排除原有脑血管病变者、脑转移者、糖尿病周围神经病变者、正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物或放疗的患者、认知能力丧失或精神异常者、嗜酒者、高钙或高镁血症者。62例患者中，男性32例，女性30例；年龄33～75岁，平均55.75岁；胃癌25例，结肠癌23例，直肠癌14例；临床分期均为Ⅱ～Ⅳ期。按随机数字表法分为观察组和对照组各31例，两组患者的性别、年龄、病理类型比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均采用FOLFOX4方案(L-OHP 85 mg/m2静脉滴注2 h，d1；CF 200 mg/m2，静脉滴注2 h，dl～d2；5-Fu 400 mg/m2静脉推注，继而5-FU 600 mg/m2，持续静注22 h，d1～d2)化疗，观察组在化疗过程中给予银杏注射液20 ml加入0.9%的氯化钠250 ml中，1次/d，d1～d5。14 d为一个周期，四个周期后进行疗效评价。两组患者在化疗同时均给予格拉司琼预防恶心、呕吐反应。

1.3 评价标准 采用奥沙利利铂研发机构Sanofi-synthelabo公司制定的Levi感觉神经毒性分级标准[1]：0级为无反应；Ⅰ级为感觉异常或感觉迟钝，1周内完全消退；Ⅱ级为感觉异常或感觉迟钝，14 d内完全消退；Ⅲ级：为感觉异常或感觉迟钝，2l d内完全消退；Ⅳ级：为感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

1.4 统计学方法 应用SPSS11.3统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

实验组外周神经毒性的发生率为51.6%(16/31)，明显低于对照组的87.1%(27/31)，差异具有统计学意义(χ2=9.182，P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的神经毒性比较(例)

3 讨 论

奥沙利铂的所致神经毒性的机制尚未完全清楚。目前认为其主要通过铂类本身蓄积及其代谢产物草酸盐引起。Holmes等[2]发现，铂类药物引起的神经毒性是由于铂在外周神经系统蓄积造成胞体、胞核及核仁的皱缩所致,主要的损伤部位为脊髓背根中心神经元。另有研究表明，奥沙利铂的代谢产物草酸盐可使细胞膜Na+内流减少而外流增加，使外周神经的不应期延长，促使周围神经处于高敏感及高兴奋性状态[3]。根据外周神经毒性的临床症状可将其分为两类: (1)急性神经毒性，主要表现为指趾末端感觉障碍或麻木、口腔咽喉部位感觉异常，偶可见肌强直、喉头痉挛、呼吸困难等，多于用药后24～48 h内发生，数日内消失，一般不超过7 d，遇冷后加重；(2)累积性神经毒性，主要表现为初始时感觉障碍持续不退、震荡感受减退、本体感受迟钝、精细分辨力降低、书写及扣钮等精细动作困难。随着累积用药剂量增加外周神经毒性发生率亦增加，感觉障碍持续时间亦会延长。当累积剂量＞200 mg/m2时容易发生，累积剂量＞900 mg/m2时发生Ⅲ度以上的神经毒性发生率达12%，累积剂量＞1 560 mg/m2为可高达75%[4]。与急性神经毒性不同的是累积性神经毒性遇冷并不加重，停药后会逐渐恢复，中位恢复期约为15周。

银杏注射液是从银杏科植物银杏叶中提取有效成分加工而成。EGb761为标准银杏叶的提取物，主要成分为黄酮类，能抑制神经细胞的凋亡[5]。对损伤的感觉及运动神经元损害均具有保护作用，促进损伤神经功能恢复[6-7]。研究发现，银杏达莫注射液能促进高血压脑出血患者神经功能的恢复[8]。

本研究发现，观察组患者的外周神经毒性的总发生率及Ⅲ度以上外周神经炎的发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。由于我国银杏资源丰富，因此，我们认为银杏注射液对预防奥沙利铂的神经毒性有较好的应用前景，值得临床推广。

[1]Levi F,Misset JL,Brienza S,et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trail with 5-fluorouracil.folinc acid,and oxaliplatin using an ambulatory multi channel programmable pump.High antitumor effectiveness against meta static colorectal cancer[J].Cancer,1992,69 (4):893-900.

[2]Holmes J,Stanko J,Varchenko M,et a1.Comparative neurotoxicity of oxaliplatin,cisplatin,and ormaplatin in a Wistar rat mode[J].Toxicol Sci,1998,46:342-351.

[3]Grolleau F,Gamelin L,Boisdron-Celle M,et al.A possible explanation for a neuronal volt-age-gated sodium channels[J].Neurophisio1,2001,85:2293-2297.

[4]Gamelin E,Gamelin L,Bossi L,et al.Clinical aspects and Molecular basis of oxaliplatin neurontoxicity:current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol,2002,29:21-33.

[5]刘黎青,王媛,周盛年.银杏叶提取物对神经细胞凋亡的影响[J].中国临床康复,2004,8(25):5360-5261.

[6]薛锋,顾玉东,李继峰,等.银杏叶提取物对坐骨神经损伤后感觉神经元超微结构的影响[J].中华实验外科杂志,2002,19(5):452-453.

[7]王登科,张海宇，刘海洋,等.银杏叶提取物对大鼠脑出血后神经元保护作用的研究[J].神经解剖学杂志,2011,27(3):31-320.

[8]张应会,郭霞,丁毅.银杏达莫注射液对高血压脑出血神经功能恢复的影响[J].中国实验方剂学杂志,2015,21(11):195-197.

Preventive effect of Gingko Injection on oxaliplatin induced neurotoxicity.

XING Long1,BU Ren-ba-tu2.1.School of Clinical Medicine,Inner Mongolia University for the Nationalities,Tongliao 028000,Inner Mongolia,CHINA; 2.Department of Oncology,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities,Tongliao 028000,Inner Mongolia,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Gingko Injection in preventing neurotoxicity induced by oxaliplatin in patients with gastrointestinal tract tumors.MethodsSixty-two patients of gastrointestinal tract tumors who were chosen in the Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities from June 2013 to June 2014 were randomly divided into an observation group(31 cases)and a control group(31 cases).FOLFOX4 chemotherapy was used in both groups.The observation group received Gingko Injection 20 ml which was added into 0.9%sodium chloride infusion 250 ml,once per day,d1～d5.The symptomatic treatments of the two groups are the same.After 4 cycles of chemotherapy,peripheral sensory nerve toxicity was determined.ResultsThe total incidence of peripheral neurotoxicity was significantly lower in the observation group than that in the control group[52.0%(16/31)vs 87.1%(27/31),P＜0.05)].ConclusionGingko Injection can effectively reduce the peripheral neurotoxicity rate induced by oxaliplatin and is worthy of clinical application.

Gingko Injection;Oxaliplatin;Neurotoxicity;Gastrointestinal tract tumors

R979.1

A

1003—6350（2016）05—0822—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.049

2015-08-08)

邢龙。E-mail：xinglong0307@163.com