小肠细菌过生长的研究进展

赵东强，王泽宇(综述)，刘　丽(审校)

(河北医科大学第二医院消化内科，河北 石家庄 050000)



·综述·

小肠细菌过生长的研究进展

赵东强，王泽宇(综述)，刘丽(审校)

(河北医科大学第二医院消化内科，河北 石家庄 050000)

[关键词]盲袢综合征；呼气试验；抗菌药；益生菌

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.030

肠道菌群因其庞大的数量、繁杂的种类及其复杂的相互作用，构成了一个对人类健康有重要意义的系统——肠道微生态系统。无论是在肠道细菌数量上还是质量上，打破肠道微生态的平衡，都会对人类健康造成危害。小肠作为人体消化和吸收的重要场所，一旦发生菌群失调，将会对健康产生重大影响。因此，作为肠道微生态紊乱的一种，小肠细菌过生长(small intestinal bacteria overgrowth，SIBO)正越来越多地受到国内外学者的关注。SIBO不仅能产生腹泻、腹胀、腹痛等消化道症状，还会影响宿主的代谢和吸收。同时，SIBO也会参与其他疾病的进展，并与这些疾病形成恶性循环。目前对于SIBO的诊断方法主要包括小肠液细菌培养及呼气试验。抗生素是目前治疗SIBO的常用手段，而益生菌近年来也逐渐成为治疗SIBO的研究热点。现就国内外对SIBO的研究进展综述如下。

1　定义及发病机制

SIBO又称盲袢综合征或小肠污染综合征，指小肠内细菌数量增多或细菌类型发生了改变(小肠内正常菌群被大肠细菌替代)。作为打破肠道微生态平衡的一种疾病，SIBO能从消化吸收、物质代谢、免疫防御等多方面影响宿主的正常生理活动，威胁人类的健康。在正常人体中，以下所述的内源性防御机制能够防止小肠细菌过生长：①胃酸和胃蛋白酶能杀灭经口摄入的微生物，防止其进入小肠；②胆汁、胰液等对进入消化道的细菌也有杀伤效果；③小肠的移行性复合运动可将细菌不断推入结肠，从而防止小肠内驻留大量细菌；④回盲瓣对结肠内的细菌有防反流作用，阻碍结肠细菌进入小肠；⑤胃肠道黏膜表面具有分泌型免疫球蛋白(sIgA)，其有抑菌作用。当上述防御机制发生紊乱时，就容易产生SIBO。某些药物的使用也易引起SIBO，如麻醉药物可通过减弱消化道的蠕动而增加SIBO的风险。尽管SIBO在胃酸缺乏症患者中普遍存在，但长期使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)与SIBO的关系尚存在较大争议。PPI可以通过对胃酸分泌的抑制而增加SIBO的风险，但一项来自梅奥诊所的对1 190例患者的回顾性研究显示，SIBO的发病率在接受PPI与没有接受PPI的患者间差异无统计学意义[1]。

2　临床表现

SIBO常见的临床表现包括腹泻、慢性腹痛、腹胀和肠胀气等。过生长的细菌在小肠中参与二糖的酵解，从而产生大量气体(氢气、二氧化碳、硫化氢、甲烷)导致胀气。同时大量细菌参与短链脂肪酸的酵解，引起大量水分渗透入肠腔导致腹泻。细菌可对胆汁酸进行分解，使宿主不能耐受脂质而引起脂肪泻，影响宿主的代谢和吸收。大量增殖的细菌对糖的降解可能致使宿主对碳水化合物吸收不良。而且，细菌可以与宿主竞争性利用蛋白质而产生大量氨。细菌对胆汁酸的分解使宿主对脂肪和脂溶性维生素(A、D、E)产生吸收障碍，同时形成难以吸收的石胆酸，并对肠细胞产生直接毒性。肠道厌氧菌对维生素的消耗还会导致维生素B12的缺乏。肠道细菌数量的增加以及肠—血屏障的破坏会导致抗原血症。血中的抗原使免疫系统产生抗体，这些抗原与抗体结合，产生大量的抗原抗体复合物。这种情况可能与伴随SIBO的胃肠外系统性疾病(肾小球肾炎、肝炎和脂肪性肝病、关节及肌腱炎，皮肤疾病如斑状丘疹和结节性红斑)有关[2]。

3　诊　　断

目前对于SIBO的诊断仍有争议。其中最大的争议在于其诊断方法到底应该更贴近临床还是实验研究。目前小肠液细菌培养和呼气试验是最常用的2种手段。

3.1小肠液细菌培养通过内镜吸取近段小肠液或将特制试管置入十二指肠来收集小肠液[3]，将收集到的小肠液进行菌落计数培养，以小肠液菌落数>105CFU/mL或培养出大肠杆菌为SIBO的诊断标准。显然，这种侵入式的检测方式难免对患者造成创伤，且有很多局限性，如标本在收集的过程中容易受到口腔的污染，结果有可能出现假阳性；相反，如果细菌过生长发生在小肠远端，内镜等无法收集到，就可能导致假阴性结果；而且，在实验室条件下有20%～60%细菌是无法培养的[2]。因此，目前小肠液细菌培养多用于实验研究，而无法在临床大规模开展。

3.2呼气试验由于小肠液细菌培养的诊断方法存在种种局限性，更需要一种集无创性、易操作、更经济的检测方法应用于临床。而呼气试验正是因其安全、简单、无创且便于对孕妇及儿童进行测试等特点在近几年来受到推崇。目前呼气试验主要包括氢呼气试验和CO2呼气试验。

健康人呼出气体中氢气的唯一来源是胃肠道内细菌酵解摄入的碳水化合物所产生，正常情况下17%～21%的氢气通过肠黏膜进入血液循环达到肺泡，而后经肺泡呼出。因此，消化道内供细菌酵解的碳水化合物的多少和细菌的多少决定了呼出气体中氢气的浓度，通过空腹和喝入底物后不同时间段检测呼出气体中氢气的含量可以准确提供胃肠道菌群、胃肠蠕动情况等信息，此为氢呼气试验的基本原理。目前临床主要使用的氢呼气试验包括乳果糖氢呼气试验(lactulose hydrogen breath test,LHBT)以及葡萄糖氢呼气试验(glucose hydrogen breath test，GHBT)。

3.2.1LHBT在正常人体中，乳果糖不被小肠吸收，口服乳果糖后只有抵达结肠才被细菌酵解产生H2，形成H2的“结肠峰”。而当存在SIBO时，部分乳果糖在小肠内即被过度生长的细菌酵解产生H2，出现“小肠峰”，另一部分仍进入结肠而酵解，再形成“结肠峰”。因此，可以通过是否出现双峰(“小肠峰”和“结肠峰”)来诊断SIBO，但其敏感度较低，仅为31%[4]。因其敏感度低，Pimentel 等[5]推荐口服乳果糖后90 min以内H2呼气值较基线上升>20百万分比浓度(parts permillion,ppm)也应该成为SIBO的诊断标准。但以此为标准假阳性率较高。因为如果受试者的口—盲传输速度较快，则乳果糖可能在90 min之内就到达结肠而被酵解，进而产生H2呼气峰值而被误诊为SIBO。

3.2.2GHBT正常情况下，葡萄糖在小肠近段几乎被全部吸收，不会产生H2、CO2、CH4等气体。而发生SIBO时，小肠细菌在葡萄糖被完全吸收之前可将其酵解而产生H2、CO2、CH4等气体，故通过测定呼气中H2的含量可判定SIBO。当服用葡萄糖后H2呼气峰值≥20 ppm或较基线上升12 ppm可诊断为SIBO。其敏感度和特异度分别是42%和84%[6]。GHBT相较LHBT而言精确度更高。一项关于肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者的研究显示，GHBT与LHBT相比较，前者对于SIBO的诊断更具有临床价值[7]。但是，因为葡萄糖几乎都在小肠近段被吸收，所以GHBT难以检测出小肠远端的细菌过生长。

3.2.314C-甘氨胆酸呼气试验和13C/14C-D-木糖呼气试验此两者均属于CO2呼气试验。14C-甘氨胆酸呼气试验采用被14C标记的甘氨胆酸作为底物，正常人口服甘氨胆酸后在小肠几乎不被吸收，只有进入回肠末端才被吸收进入肠肝循环；而当存在SIBO时，甘氨胆酸在小肠被分解产生CO2，并随肺呼出，因此患者服用14C-甘氨胆酸后，检测被标记的CO2含量即可诊断SIBO[8]。13C/14C-D-木糖呼气试验采用的底物是被13C或14C标记的D-木糖，其原理是正常人服用D-木糖后几乎全部在小肠吸收，而不进入结肠被分解；当存在SIBO时，D-木糖可在被完全吸收前分解产生CO2[8-9]。14C-甘氨胆酸呼气试验因特异度及敏感度不高、具有放射性等缺陷，目前已基本被临床弃用；而13C/14C-D-木糖呼气试验目前主要用于评价小肠吸收不良的程度。

无论是小肠液细菌培养还是呼气试验，都存在一定的局限性和弊端。但相较前者，呼气试验以其方便性、无创性、易操作、较经济等特点，正越来越多地被临床所采纳，尤其是GHBT及LHBT，逐渐成为临床上诊断SIBO的首选方法。

4　SIBO与几种常见消化系统疾病

如前所述，健康人体内有多种内源性防御机制预防SIBO的产生。一旦上述防御机制中的一种或多种遭到破坏，就极易产生SIBO。因此，能造成这些机制受损的各种疾病都可以引起SIBO。在许多情况下，当某些疾病引起SIBO时，SIBO又通过直接或间接的作用使这些疾病恶化，最终形成SIBO与这些疾病的恶性循环。

4.1SIBO与IBSIBS是一种与胃肠功能改变有关，以慢性或复发性腹痛、腹泻、排便习惯和大便性状异常为主要症状而又缺乏胃肠道结构或生化异常的综合征。IBS在全球范围内都是一种较为常见的功能性胃肠病。在世界范围内，有4%～30%的人患有IBS[10]。因地域性及SIBO诊断标准的不同，各研究中SIBO在IBS患者中的发病率差异较大，但均显著高于健康人。当患有SIBO时，可产生腹胀、腹痛、腹泻等不适。也有证据表明，过生长的细菌产生大量甲烷时可致患者便秘[11]。这些症状都与IBS相似，且将治疗SIBO的非吸收性抗生素(如利福昔明)用于IBS，亦可得到一定疗效[12]。综上分析，SIBO在IBS的发病机制中可能发挥重要作用。虽然有研究表明，女性、腹胀及腹泻型IBS三者是SIBO的预测因素[13]，然而根据最新的研究显示，SIBO在便秘型IBS中的发病率要高于在腹泻型IBS中的发病率[14]。目前也有研究显示，由SIBO所产生的长期低度炎症与IBS的发病有关。在一项关于IBS患者肠黏膜炎症因子[白细胞介素(interleukins，IL)IL-1α及IL-1β]的研究中，存在SIBO的患者其炎症因子水平显著高于不存在SIBO的患者[15]。虽然目前国内外已对SIBO与IBS的关系做了大量研究，但尚未明确SIBO到底是IBS的发病基础，还仅仅是其伴随症状[13]。

4.2SIBO与慢性肝病当存在慢性肝病时，会产生肠道运动功能减退、微绒毛结构受损、肠壁瘀血水肿、胆汁分泌障碍、正常菌群减少和肠道免疫功能障碍等情况，从而导致小肠细菌过生长。而发生SIBO时，肠道黏膜的紧密连接易遭受破坏、渗透性增加，肠黏膜屏障受到破坏，使肠腔内的细菌易位入血液。肝脏主要接受门静脉的血供，而门静脉主要来自肠系膜静脉，所以易位入血的细菌及其内毒素(主要为脂多糖)等会直接通过门静脉到达肝脏，引起炎症反应，加重肝脏损伤[16]，最终形成慢性肝病和SIBO的恶性循环。内毒素的主要成分是脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，LPS到达肝脏后与脂多糖结合蛋白(bovine lipopolysaccharide binding protein,LBP)结合成复合物，并将LPS运送至肝脏库普弗细胞上与受体CD14结合形成LPS-CD14复合物，然后作用于Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR-4)，通过TLR-4使信号转导至核因子κB(nuclear factor κB,NF-kB)并将其激活，激活的NF-κB进入细胞核，调节促炎因子的转录和翻译，使肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-8等炎症因子大量表达，从而使肝脏损伤加重[17]。同时，肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)上也存在TLR-4，内毒素可通过HSC上TLR-4信号通路活化HSC，使HSC产生大量胶原沉积而导致纤维化[18]。Kapil等[19]在研究中发现慢性肝病患者中的SIBO发病率较高，且慢性肝病合并SIBO的患者内毒素水平、NF-κB及CD14 mRNA水平及TLR-4蛋白表达均较高。Shanab等[20]也发现慢性肝病合并SIBO患者的高内毒素水平及炎症因子的高表达。这些都证实了慢性肝病与SIBO之间的相互关系。

合并SIBO的慢性肝病患者更易诱发轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)。国内外临床和实验室研究证明了肝硬化患者SIBO与MHE具有相关性。过生长的细菌可产生大量氨、内毒素、氨基酸代谢产物等有害物质，通过受损的肠黏膜进入体内，而肝病患者肝脏解毒能力低下，造成这些有害物质的蓄积，而这些物质在MHE发生、发展中起着重要作用，最终导致MHE[21]。

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是肝硬化终末期的常见并发症之一，常由致病菌经肠道、血液或淋巴系统引起腹腔感染导致。SIBO是肝硬化发生SBP的一个重要的危险因素。肝硬化患者易产生SIBO，而SIBO又可破坏肠黏膜屏障，使细菌通过受损的肠黏膜移位进入腹腔，这可能是SIBO诱发SBP的重要原因。

4.3SIBO与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)IBD是发生于胃肠道的慢性复发性疾病，克罗恩病(Crohn disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)为其2种主要表现形式。SIBO在IBD患者中较为常见，IBD患者的口—盲传输时间(oroce-caltransittime,OCTT)延长可能是其较易产生SIBO的重要原因。Rana等[22]通过LHBT和GHBT对137例IBD患者(95 UC和42 CD)和115例健康对照者进行SIBO及口服葡萄糖耐量试验测试，结果CD和UC患者的SIBO发病率显著高于对照组(45.2%，17.8%vs2.9%)，而IBD患者的OTCC(130.5±50.8) min较对照组(90.5± 30.6) min显著延长。IBD发病机制虽尚不明确,但现已有大量研究证实某些基因易感患者对肠道菌群过度的免疫反应导致了IBD慢性炎症的发生。SIBO作为肠道菌群失调的一种，可能与IBD的发生发展有关，但目前尚未明确SIBO在IBD的病因及发病机制中起到何种作用。

5　治　　疗

SIBO的治疗较为复杂，应该包括治疗原发病(如慢性肝病、胃轻瘫、炎症性肠病)、加强营养支持和使用有效抗生素及益生菌3个方面，而对原发病的治疗应该放在首位[23]。因此，为了优化SIBO的疗效，需要去除SIBO的诱发因素，而SIBO的预后也与原发病的治疗相关。

SIBO的根除有赖于抗生素的使用。然而使用抗生素的目标并非是杀灭肠道全部菌群，而是恢复正常的肠道微生态。肠道菌群极其复杂，且包含需氧菌和厌氧菌，因此在药物选择上，应该选择较为广谱的抗生素。但不同的抗生素有效率相差较大。四环素的使用已经有相当长一段时间，但这种抗生素因为对厌氧菌没有直接作用，且可能对拟杆菌属无效，因此其有效率较低。甲硝唑因其疗效好，且能应用于婴儿和儿童，故仍作为一线药物被使用，其疗程为10 d。如果治疗复发性SIBO，则疗程至少要持续4～8周。其他可选的抗生素还包括克拉维酸阿莫西林、环丙沙星、诺氟沙星等。利福昔明作为一种兼顾需氧菌和厌氧菌，对革兰阴性及革兰阳性菌都有效的广谱抗生素，人服用后几乎不被吸收，因此在消化道的利用度极高，被认为是能有效治疗SIBO的抗生素。因其几乎不被吸收，只在消化道产生作用，所以全身毒性较其他抗生素少很多。

近年来，人们逐渐认识到，益生菌(如乳酸菌、嗜热链球菌、双歧杆菌)对改善SIBO也能提供很大帮助。大量实验显示，益生菌可以竞争性抑制有害菌、抑制细菌移位、增强肠黏膜屏障功能、下调炎症反应、调节肠道蠕动、降低肠道pH，对调节肠道微生态起到巨大作用。目前国内外大量研究证实了益生菌能够改善SIBO的症状，是治疗SIBO的重要一环。

6　小　　结

SIBO是一种以打破肠道微生态平衡为特点的疾病，其不仅可以导致腹泻、脂肪泻、慢性腹痛、腹胀等消化道症状，还可以影响人体的消化吸收和新陈代新，严重威胁人类的健康。目前对于SIBO的诊断主要包括小肠液细菌培养及呼气试验，其中呼气试验以LHBT和GHBT为主。小肠液细菌培养虽然准确度较高，但因其在样本提取及培养条件上存在较多局限性，故目前较多用于实验研究。而LHBT及GHBT依靠其方便性、无创性、易操作、较经济等特点，正越来越多地被临床所采纳。很多时候，SIBO与其他疾病都有密切联系。当某些疾病引起SIBO时，SIBO又通过直接或间接的作用使这些疾病恶化，最终形成SIBO与这些疾病的恶性循环。在对SIBO的治疗上，目前大多给予广谱抗生素来恢复患者的肠道微生态。其中利福昔明因不被消化道吸收、毒性小的特点，成为近年来国内外学者的研究热点。而益生菌对改善肠道微生态有巨大帮助，国内外已有大量文献证实其能够改善SIBO的症状，目前已成为治疗SIBO的重要一环。

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(本文编辑：许卓文)

[收稿日期]2015-12-23；[修回日期]2016-02-26

[作者简介]赵东强(1971-)，男，河北安平人，河北医科大学第二医院主任医师，医学博士，从事消化系统疾病诊治研究。

[中图分类号]R574.61

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)05-0605-05