中枢神经系统感染性疾病的脑脊液细胞学分析

张　庆，何红彦*，马爱蕊，邵艳新，冯建纯，李军霞

(1.河北省胸科医院神经内科，河北 石家庄 050041；2.河北省胸科医院临床药学部，河北 石家庄 050041；3.河北省胸科医院检验科，河北 石家庄 050041)



·论著·

中枢神经系统感染性疾病的脑脊液细胞学分析

张庆1，何红彦1*，马爱蕊1，邵艳新2，冯建纯3，李军霞1

(1.河北省胸科医院神经内科，河北 石家庄 050041；2.河北省胸科医院临床药学部，河北 石家庄 050041；3.河北省胸科医院检验科，河北 石家庄 050041)

目的评价脑脊液细胞学动态监测在中枢神经系统感染性疾病鉴别诊断及疗效判断中的临床意义。方法对117例中枢神经系统感染性疾病的脑脊液细胞学检测结果进行回顾性分析。结果117例患者中，结核性脑膜炎70例(59.83%)，病毒性脑膜炎30例(25.64%)，化脓性脑膜炎10例(8.55%)，隐球菌性脑膜炎6例(5.13%)，脑囊虫病1例(0.85%)。结核性脑膜炎的脑脊液细胞学改变主要以混合细胞学反应为主，随着病情的好转，嗜中性粒细胞逐渐减少，但持续时间较长；化脓性脑膜炎主要以嗜中性粒细胞反应为主，抗感染治疗后，嗜中性粒细胞在短时间内迅速减少；病毒性脑膜炎主要以淋巴细胞反应为主；隐球菌性脑膜炎通过脑脊液细胞学检测可直接发现隐球菌，达到病原学诊断；脑囊虫病可见脑脊液中嗜酸性粒细胞增多，杀虫治疗后嗜酸性粒细胞逐渐减少。结论结核性脑膜炎是最常见的中枢神经系统感染性疾病；通过脑脊液细胞学的动态监测，对中枢神经系统感染性疾病的诊断及判断预后有重要的指导作用。

中枢神经系统感染；细胞学技术；诊断, 鉴别

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.007

中枢神经系统感染是指各种病原微生物，如病毒、细菌、结核分枝杆菌、真菌、寄生虫等侵犯中枢神经神经系统实质、被膜及血管等引起的急性或慢性感染性疾病，是神经系统常见的疾病之一[1]。因临床表现缺乏特异性，而且早期获得病原学结果比较困难，多数依靠临床特点、头颅影像学及脑脊液检测等综合诊断[2]。特别是脑脊液细胞学检测，可通过对脑脊液中的细胞进行分类和动态观察以及直接检测到特异性病原体来辅助中枢神经系统感染性疾病的诊断及评价临床治疗效果，临床应用越来越广泛[3]。现将我院收治的中枢神经系统感染性疾病的脑脊液细胞学检测结果进行回顾性分析，以探讨其在疾病诊断、鉴别诊断及疗效判断中的临床价值。报告如下。

1　资料与方法

1.1研究对象收集我院2013年10月—2014年10月间117例诊断为中枢神经系统感染住院患者的脑脊液细胞学资料，并进行回顾性分析。其中男性60例，女性57例，年龄17～78岁，平均(35.75±10.35)岁。

1.2诊断标准结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎、化脓性脑膜炎及脑囊虫病的诊断主要采用临床诊断标准及参考人民卫生出版社第6版《神经病学》[4]，隐球菌性脑膜炎的诊断均经过病原学的确诊。

2　结　　果

2.1病种构成117例中枢神经系统感染患者中，结核性脑膜炎70例(59.83%)，病毒性脑膜炎30例(25.64%)，化脓性脑膜炎10例(8.55%)，隐球菌性脑膜炎6例(5.13%)，脑囊虫病1例(0.85%)。

2.2结核性脑膜炎70例脑脊液细胞学动态检测结果急性期，表现为混合细胞学反应60例(85.71%)，表现为典型的嗜中性粒细胞反应7例(10.00%)，表现为以淋巴细胞反应为主的脑脊液细胞学改变3例(4.29%)；抗结核治疗4周后，表现为混合细胞学反应67例(95.71%)，表现为淋巴细胞反应3例(4.29%)；治疗8周后表现为淋巴细胞反应为主67例(95.71%)，表现为混合细胞学反应3例(4.29%)。

2.3病毒性脑膜炎30例脑脊液细胞学动态检测结果急性期，表现为以淋巴细胞反应为主的脑脊液细胞学改变28例(93.33%)，表现为混合细胞学反应2例(6.67%)；治疗2周后均表现为淋巴细胞反应。

2.4化脓性脑膜炎10例脑脊液细胞学动态检测结果急性期，均表现为嗜中性粒细胞反应为主；治疗2周后表现为混合细胞学反应1例(10.00%)，表现为淋巴细胞反应9例(90.00%)。

2.5隐球菌性脑膜炎6例脑脊液细胞学检测结果急性期均表现为混合细胞学反应，同时，通过脑脊液细胞学瑞-吉姆萨染色后可直接发现隐球菌，达到病因学诊断。

2.6脑囊虫病1例脑脊液细胞学检测结果脑脊液细胞学可见嗜酸性粒细胞增多，比例为30.00%。

3　讨　　论

中枢神经系统感染是神经系统的常见病及多发病，我国每年中枢神经系统感染的发病例数超过百万，是严重威胁人类健康的感染性疾病[5]。有学者曾分别对石家庄地区诊断中枢神经系统感染的住院资料进行统计分析，发现在疾病构成比上，以病毒性脑膜炎所占的比例最大，分别为82.33%和63.8%[5-6]。本研究结果显示，在疾病构成比上结核性脑膜炎所占的比例最大，达到59.83%，其次是病毒性脑膜炎，为25.64%。考虑与我院为结核专科医院、收治结核病患者较多有关。因此，相关结论并不矛盾。

中枢神经系统处于相对封闭的状态，一旦被各种病原微生物侵犯时，常引起严重的炎症反应，从而引起脑脊液细胞学的改变。尽管脑膜对各种不同性质的感染呈相同反应，但在不同的感染性疾病中各期具有不同的持续时间和特点[7]。

结核性脑膜炎在发病2～3周多为渗出期改变，以混合细胞学反应为主，即在脑脊液细胞分类中既含有相当比例的嗜中性粒细胞，也含有淋巴细胞，激活淋巴细胞和单核细胞[8-9]。抗结核治疗4周后进入增殖期，随着抗结核治疗的进行，病情的逐渐改善，脑脊液中的嗜中性粒细胞不断退化及减少，但嗜中性粒细胞持续存在，仍表现为混合细胞学反应。混合细胞学反应为结核性脑膜炎最典型的细胞学改变，且持续时间较长[10-12]。抗结核治疗1～2个月后进入修复期改变，嗜中性粒细胞逐渐消失，正常的小淋巴细胞和单核细胞逐渐增多，从而表现为淋巴细胞反应，进而二者的细胞比例逐渐正常化。本研究中急性期，60例(85.71%)患者表现为混合细胞学反应，治疗4周时仍以混合细胞反应为主，直到8周时才转变为以淋巴细胞反应为主。部分病例因抗结核药物应用不当、停药过早、激素减量过快等原因，会出现嗜中性粒细胞持续存在，往往提示预后不佳及病情反复。本研究治疗8周时仍有3例呈现混合细胞反应，其中有1例逐渐发展为脑积水，有1例证实为耐药结核，有1例在治疗过程中因个人原因曾中断过治疗，3例患者均预后差，治疗时间长，遗留不同程度的后遗症。因此，通过脑脊液细胞学的动态变化，可以为临床医生评价患者预后及疗效提供客观依据。

化脓性脑膜炎的渗出期改变，多在发病3 d内，因毒素刺激及血管渗出等原因，脑脊液白细胞计数明显增多，多在1 000×106/L或更高，脑脊液嗜中性粒细胞多占到白细胞计数的90%以上，呈现典型的嗜中性粒细胞反应[13]。抗感染治疗3 d后，便进入增殖期改变，嗜中性粒细胞明显减少，以单核吞噬细胞反应为主，继续对细菌有强大的吞噬作用。抗感染治疗10 d后，进入修复期改变，白细胞数逐渐接近正常，嗜中性粒细胞完全消失，以淋巴细胞反应为主。当不活跃的小淋巴细胞和单核细胞逐渐增多，且两者的比例正常化，则提示修复完全[9]。从动态变化上看，化脓性脑膜炎的嗜中性粒细胞持续时间在10 d左右，较结核性脑膜炎要短。本研究中，所有化脓性脑膜炎患者在急性期均表现为嗜中性粒细胞反应为主，治疗2周后，9例脑脊液细胞学转化为淋巴细胞反应为主，仅有1例再次出现嗜中性粒细胞，持续表现为混合细胞学反应，考虑与患者在治疗10 d后自行出院且未规律抗感染治疗有关，从而造成了病情的反复及迁延，最终形成慢性化脓性脑膜炎合并脑积水。提示增殖期如果中断治疗或抗生素不足，会出现感染的暴发，再次进入渗出期或慢性期，从而使化脓性脑膜炎的脑脊液细胞学变化规律发生变化。需要强调的是，此时的脑脊液细胞学特点极易与结核性脑膜炎混淆。因此，应仔细询问病史及治疗经过，严密观察病情变化，及时调整抗生素种类及剂量，并进一步明确诊断是否正确。

病毒性脑膜炎发病1～3 d，可出现嗜中性粒细胞比例一过性升高，从而呈现混合细胞学反应或嗜中性粒细胞反应。但发病3 d后，脑脊液中嗜中性细胞明显减少，呈现淋巴细胞反应，可见淋巴细胞及激活淋巴细胞、单核细胞及激活单核细胞[9-10]。发病1周后，嗜中性粒细胞难以发现。因此，病毒性脑膜炎脑脊液中嗜中性粒细胞持续时间更短。发病2～3周进入修复期，细胞比例随着病情的康复逐渐正常化。文献报道，病毒性脑膜炎患者中脑脊液即使出现嗜中性粒细胞也会在短期内完全消失，故受患者就诊时机和标本采集时间不同的影响，这一现象往往难以发现[14]。本研究中只有2例发现了嗜中性粒细胞一过性增高，2例患者起病突然，高热伴意识障碍，发病当天便急诊入院，入院后第2天即刻行腰椎穿刺检查送检脑脊液检测，才发现了这一特殊现象。因此，多数病毒性脑膜炎患者是以淋巴细胞反应为主的。

隐球菌性脑膜炎是最常见的中枢神经系统真菌感染，多见于免疫功能低下的患者，因其临床表现复杂多样，脑脊液常规检查和头颅影像学检查缺乏特异性，传统的墨汁染色首次涂片发现隐球菌的阳性率较低，只有66%，极易漏诊或误诊[15]。通过脑脊液细胞学常规的瑞-吉姆萨染色，可直接观察到隐球菌，阳性率达95.8%[16]，从而达到病因学诊断标准。本研究6例隐球菌性脑膜炎患者，有2例首次腰椎穿刺墨汁染色阴性，但细胞学瑞-吉姆萨染色均发现隐球菌，从而得到及时治疗。抗真菌治疗有效时，脑脊液中隐球菌的数目可逐渐减少，并可见隐球菌吞噬细胞，提示治疗有效。

脑囊虫病是我国寄生虫感染中最常见的类型，以北方农村多见，近年来，因国家对肉类食品卫生食品检疫的加强，卫生条件的改善，人们生活水平的提高，发病率明显降低。脑囊虫病患者因脑脊液受到抗原的刺激，可见到激活的淋巴细胞，同时可见到一定比例的嗜酸性粒细胞，多在4%～10%，有些可达到60%以上[3]。嗜酸性粒细胞的出现对机体控制

变态反应及杀死虫体有重要的作用。本研究只有1例脑囊虫病患者，其脑脊液细胞学特点是发现30.00%嗜酸性粒细胞，给予杀虫治疗后，可见嗜酸性粒细胞逐渐减少。

总之，脑脊液细胞学检测在中枢神经系统感染性疾病的诊断、鉴别诊断及疗效判定上具有非常重要的意义，但同时也有一定的局限性。一些疾病在脑脊液细胞学的表现上有重叠，在一定程度上影响了诊断的特异性。另外，脑脊液细胞学结果易受就诊时间长短及个体免疫功能的影响。因此，诊断时应综合考虑以上因素，仔细询问病史及诊治经过，同时注意动态监测，从而弥补该项检查的局限性。

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(本文编辑：赵丽洁)

Cerebrospinal fluid cytology analysis of infectious diseases of the central nervous system

ZHANG Qing1, HE Hong-yan1*, MA Ai-rui1,SHAO Yan-xin2, FENG Jian-chun3, LI Jun-xia1

(1.Department of Neurology, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041,China;2.Department of Clinical Pharmacy, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China;3.Department of Clinical Laboratory, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical significance of dynamic monitoring of cerebrospinal fluid cytology in the differential diagnosis and therapeutic effect of central nervous system infectious diseases. MethodsThe results of the cerebrospinal fluid cytology in 117 cases of infectious diseases of central nervous system were analyzed retrospectively. ResultsAmong the 117 patients, tuberculous meningitis(TBM) was found in 70 cases(59.83%), viral meningitis(encephalitis) was found in 30 cases(25.64%), purulent meningitis(PM) was found in 10 cases(8.55%), cryptococcal meningitis(CM) was found in 6 cases(5.13%), and cerebral cysticercosis was found in 1 case(0.85%). The cases in TBM group showed a mixed-cell response in cerebrospinal fluid.With the improvement of the condition, neutrophils was gradually decreased, but the duration was longer. Purulent meningitis was mainly dominated by neutrophils. After anti-infection treatment, neutrophils declined sharply in a short period of time. Viral meningitis were mainly in lymphocyte reaction. Cryptococcus neoformans could be directly found in cryptococcal meningitis by cerebrospinal fluid cytology,which can achieve the etiological diagnosis. Eosinophile cells were increased in cerebrospinal fluid in patients with cerebral cysticercosis. Eosinophilia was decreased gradually after insecticide treatment. ConclusionTBM was the most common infectious disease of central nervous system in our hospital. The dynamic monitoring of cerebrospinal fluid cytology had an important role on the diagnosis and guiding the prognosis in patients with infectious diseases of central nervous system.

central nervous system infections; cytological techniques; diagnosis, differential

2016-03-03；

2016-03-29

河北省科学技术研究与发展计划(152777198)；河北省医学科学研究重点课题(ZD20140425)

张庆(1969-)，男，河北石家庄人，河北省胸科医院副主任医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。

。E-mail:hehongyan2004@sina.com

R515.2

A

1007-3205(2016)06-0644-04