乳腺癌子宫内膜转移3例临床病理分析

孟令新孟芹周丹丹王传艳厉兵城李昕姚志刚

作者单位：276826 日照 日照市人民医院1肿瘤科，2病理科

临床研究

乳腺癌子宫内膜转移3例临床病理分析

孟令新1孟芹1周丹丹1王传艳1厉兵城1李昕1姚志刚2

作者单位：276826 日照 日照市人民医院1肿瘤科，2病理科

目的探讨乳腺癌子宫内膜转移的临床病理特征、治疗及预后。方法回顾性分析3例乳腺癌子宫内膜转移患者的临床资料并结合文献复习。结果3例乳腺癌子宫内膜转移患者中乳腺浸润性小叶癌2例，浸润性导管癌1例。子宫内膜转移灶直径为3～8 cm，中位直径4.5 cm。镜下见子宫内膜转移灶癌细胞呈圆形或椭圆形，细胞质较丰富，部分癌细胞异型性明显，排列呈管状、束状或索状分布，部分区域见小叶样结构。原发灶、子宫内膜转移灶ER、PR、Ki-67均呈阳性表达，CerbB-2、GCDFP-15、E-cadherin染色呈差异性表达，CK7、p120呈局灶阳性，CK5/6、SMA、CD10和S-100呈阴性。结论乳腺癌伴子宫内膜转移临床少见，预后较差，生存期较短，确诊主要依靠病理和免疫组化检查，ER、PR、CK5/6、CK7、CerbB-2及GCDFP-15对子宫内膜原发癌与转移癌有一定鉴别作用。

乳腺肿瘤；子宫内膜转移；临床病理学；免疫组织化学；诊断

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近5年发病率统计数据表明，全球约11%的乳腺癌发生在中国［1］。乳腺癌治疗方式包括手术、全身化疗、局部放疗、内分泌和靶向治疗等。部分患者可出现远处转移，最常见的远处转移部位为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等，转移至生殖系统者较少见，其中卵巢是最常见的受累部位，子宫转移亦少见，占女性生殖系统转移癌的10%以下［2］。本文回顾性分析我院收治的3例乳腺癌子宫内膜转移患者的临床资料，并结合国内外文献进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2004年1月至2014年12月我院收治的乳腺癌子宫内膜转移患者3例，年龄33～64岁，平均年龄47.3岁；均行乳腺癌切除手术，术后病理证实为乳腺癌，其中浸润性导管癌1例，浸润性小叶癌2例；乳腺癌原发病变位于左侧外上象限2例，右侧乳腺外下象限1例；按照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM分期第六版分期：Ⅱb期1例，Ⅲ期2例。其他临床资料见表1。

表1 3例乳腺癌子宫内膜转移患者的临床资料

1.2 免疫组织化学方法

兔抗人多克隆 ER、PR、Ki-67、CerbB-2、CK5/6、CK7、GCDFP-15、E-cadherin、p120、SMA、CD10和S-100抗体均购自武汉博士德生物工程有限公司，SP试剂盒为福建迈新生物技术公司产品。全部标本均经4%甲醛固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，采用SP免疫组织化学法测定，实验步骤按试剂盒说明书进行。

1.3 结果判定

ER、PR、Ki-67、CerbB-2、CK5/6、CK7、GCDFP-15、S-100阳性物质蛋白表达主要定位于细胞质，p120、E-cadherin、SMA、CD10主要表达于细胞膜。阳性染色为细胞质（膜）内出现棕黄色颗粒状，随机选取10个高倍视野，记录1 000个细胞，计算阳性细胞百分数。按阳性细胞百分数0、1%～25%、26%～49%、50%～100%和染色强度无、淡黄色、棕黄色、棕褐色分别记为0分、1分、2分和3分，以两者评分相加的最后分值作为判定标准：0～3分为阴性（-），4～5分为阳性（+），6～7分为强阳性（++）。

2 结果

2.1 眼观

子宫内膜转移灶直径为3～8cm，中位直径为4.5 cm；包膜不完整，切面呈灰白、灰粉或灰黄色，局灶质软、易碎，局灶质地中等偏硬，1例见出血、坏死灶。

2.2 镜检

乳腺癌细胞核较大，多为圆形或椭圆形，深染，染色质聚集成块状；癌细胞排列呈管状、束状、小叶样或不规则状（图1A），部分癌细胞异型性明显，核染色质粗且不均匀，可见核分裂象；局灶可见出血及肿瘤性坏死，部分区血管丰富，血管壁薄、管腔较小，呈裂隙状或分枝状伴扩张淤血。子宫内膜转移病变见癌细胞呈圆形或椭圆形，稍大、深染，细胞质较丰富，嗜酸性，部分癌细胞异型性明显，呈卵圆形或上皮样，瘤细胞排列呈管状、束状或索状分布，部分区域见小叶样结构（图1B），病例2的脉管内可见瘤栓。双侧卵巢及输卵管未见病变。

图1 乳腺癌子宫内膜转移常规病理检查

2.3 免疫表型

乳腺癌原发灶细胞ER（20%～50%，图2A）、PR（30%～60%，图2B）、Ki-67（20%～30%，图2C）均呈阳性表达，CerbB-2呈差异性表达（-/+++，图2D）。子宫内膜转移灶肿瘤细胞ER（图2E）、PR（图2F）、CerbB-2（图2G）均呈阳性，Ki-67呈阳性差异性表达（23%～40%，图2H），GCDFP-15、E-cadherin呈差异性表达（-/+），CK7、p120呈局灶阳性，CK5/6、SMA、CD10和S-100均呈阴性。

图2 乳腺癌子宫内膜转移免疫组化检查

3 讨论

乳腺癌远处转移是影响患者预后的重要因素，最常见的远处转移依次为肺、骨、肝，子宫转移罕见。本组3例乳腺癌患者子宫内病灶的病理检查结果均为子宫转移癌。免疫组织化学检查显示ER、PR呈阳性表达，提示激素表达阳性；S-100阴性表达支持肿瘤细胞可能来源于上皮细胞。CerbB-2呈强阳性表达，提示肿瘤细胞可能来源于乳腺，其余各项辅助检查未见肺、胃肠等异常，结合乳腺癌病史考虑为乳腺癌转移。

1984年Mazur等［3］最早收集了325例转移至生殖系统的肿瘤病例，其中52例原发于乳腺的肿瘤仅有2例转移至子宫内膜。此后相关报道亦较少，Huo等［4］报道了1例基底样乳腺浸润性导管癌转移至子宫内膜病例。Bezpalko等［5］报道1例乳腺浸润性小叶癌同时转移到子宫内膜和胆囊的罕见病例。国内有关乳腺癌转移至生殖系统的报道亦较少，且乳腺癌转移常见病理类型为浸润性小叶癌，浸润性导管癌亦较少见，转移部位以卵巢转移居多，子宫内膜转移少见［6-7］。本组2例患者为浸润性小叶癌，1例为浸润性导管癌，结合术后子宫内病灶病理、病史及免疫组织化学检查结果支持乳腺癌子宫内膜转移诊断。乳腺癌转移癌较少发生在子宫，究其原因可能是由于子宫器官较小，远端血液在内流通较少以及子宫内含有较多纤维组织，不利于传播恶性肿瘤有关［8］。

乳腺癌随访中如发现异常阴道出血、盆腔包块或影像学检查发现盆腔不明肿块，应警惕子宫内膜转移可能。临床上对乳腺癌子宫内膜转移诊断较为困难，临床表现较隐匿，偶伴内分泌症状，部分可表现为异常阴道出血或盆腔包块。经查阅国内外相关文献，目前国内报道乳腺癌子宫转移病例为4例，国外为12例，其发生转移的具体机制仍不明确，但发生子宫转移的乳腺癌患者几乎均有内分泌治疗史，乳腺癌内分泌治疗药物他莫昔芬可能增加子宫肿瘤发生率，其发生子宫肿瘤概率为普通人的10倍［9-10］。本组病例1、病例3化疗结束后均有口服他莫昔芬内分泌治疗病史，提示子宫内膜转移的发生可能与内分泌治疗影响激素水平有关。在鉴别乳腺癌伴发子宫内膜转移与子宫内膜原发恶性肿瘤方面，除结合既往病史、病理形态学表现之外，还需结合癌细胞免疫表型。Bruls等［11］分析了转移至女性生殖系统恶性肿瘤的分子生物学发病机制。Caponio等［12］研究发现P16（INK4a）蛋白在乳腺癌子宫内膜转移发病中可能起一定作用。本组乳腺癌原发灶、子宫内膜转移灶中ER、PR和Ki-67呈阳性表达，CK5/6、SMA、CD10和S-100呈阴性表达，CK7、p120呈局灶阳性，提示乳腺癌原发灶、子宫内膜转移灶可能具有相同的免疫表型。而CerbB-2、GCDFP-15、E-cadherin染色的差异性表达可能与癌细胞的异质性有关。不同的免疫表型因子具有不同的生物学特性，在乳腺癌发生发展、浸润转移过程中亦可能发挥一定作用。如作为连环素家族的成员，p120在正常细胞中与cadherin形成连环素-钙黏素复合体，p120异常表达与浸润性乳腺癌临床分期、淋巴结转移及组织学分级等相关［13］。E-cadherin是一种上皮细胞间黏附蛋白，在正常乳腺组织、导管原位癌、浸润性导管癌中阳性表达，被认为是肿瘤侵袭抑制因子。E-cadherin表达后乳腺癌细胞自身黏附力、与基质的黏附力及与其他细胞黏附力均增强，E-cadherin阳性肿瘤细胞具有较高的自发凋亡率，Canas-Marques等［14］研究认为E-cadherin表达缺失与乳腺癌更高的组织学分级、更多的淋巴结转移率相关，与乳腺癌转移、预后亦相关［15-17］。本组p120局灶阳性表达、E-cadherin差异性表达可能在乳腺癌子宫内膜转移中发挥一定的作用，但具体分子机制尚待研究。

乳腺癌子宫内膜转移的治疗，国内外尚无统一标准，对远处转移病灶是否行手术治疗亦存在争议。有研究报道子宫转移是肿瘤终末期表现，预后较差，不建议手术治疗［18-19］。本组3例患者存活时间较长，第3例患者目前已存活73个月。也有国内文献指出，对这类患者行外科姑息子宫切除术和双侧卵巢输卵管切除术，可明显减轻患者痛苦，延长生存期［20］。

综上，在指导乳腺癌患者服用内分泌药物进行治疗时，应定期复查妇科超声，做好监测。当患者出现盆腔包块或不规则阴道流血、下腹坠痛等症状时，应警惕是否发生子宫内膜转移。子宫内膜转移后，对转移病灶行手术切除或化疗能否提高患者生存期尚无定论。乳腺癌子宫内膜转移发生率较低，预后大多较差，报道例数较少，缺乏特异性症状及有效检测手段，需要进一步研究此类患者的病理学特点、生物学行为，以便为临床诊治提供参考。

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［2016-08-11收稿］［2016-10-16修回］［编辑 罗惠予］

Clinical pathological analysis of endometrial metastasis of breast cancer

Meng Lingxin1，Meng Qin1，Zhou Dandan1，Wang Chuanyan1，Li Bingcheng1，Li Xin1，Yao Zhigang2（1Department of Oncology，2Department of Pathology，Rizhao People Hospital，276826 Rizhao，P.R.China）

Meng Lingxin.E-mail:menglx001623@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical pathological characteristics,treatment and prognosis of endometrial metastasis of breast cancer，which is very rare.MethodsThis retrospective study analyzed the clinical data of 3 patients with endometrial metastasis of breast cancer treated at our hospital，and relevant literature was reviewed.ResultsTwo patients had breast-infiltrating lobular carcinoma，while one patient had invasive ductal carcinoma.Endometrial metastatic lesions had a median diameter of 4.5 cm（range，3-8 cm）.Cancer cells from endometrial metastatic lesions were round or oval under the microscope，had dense cytoplasm and showed pleomorphism；tumor cells were arranged in tubular，beam or funicular structures，with lobular structures in some parts. Primary tumors and endometrial metastatic lesions in all three patients were positive for ER，PR and Ki-67，while they showed variable staining for CerbB-2，GCDFP-15 and E-cadherin.Primary tumors and endometrial metastatic lesions were positive for p120 and CK7，but negative for CK5/6，SMA，CD10 and S-100.Conclusions Breast cancer patients with endometrial metastasis are rare and have poor prognosis and short survival time.Diagnosis is based mainly on medical history，pathomorphology and immunophenotype. Staining for ER，PR，CK5/6，CK7，CerbB-2 and GCDFP-15 plays a role in differential diagnosis of uterine endometrial carcinoma in primary and metastatic cancer.

Breast neoplasms；Endometrium metastasis；Clinical pathology；Immunohistochemistry；Diagnosis

R737.9

A

1674-5671（2016）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.06.09

济宁医学院面上项目（JY2013KY061）

孟令新。E-mail：menglx001623@163.com