基于知识发现的张云鹏治疗非酒精性脂肪肝的组方规律研究＊

徐燎宇，周 晴，余恒先，王 勇，李国正

（1.上海市中医文献馆 上海 200020；2.中国中医科学院中医药数据中心 北京 100700）

基于知识发现的张云鹏治疗非酒精性脂肪肝的组方规律研究＊

徐燎宇1＊＊，周 晴1，余恒先1，王 勇1，李国正2

（1.上海市中医文献馆 上海 200020；2.中国中医科学院中医药数据中心 北京 100700）

目的：本研究应用知识发现技术开展名老中医诊疗的组方规律研究。方法：本研究结合现代信息技术研究名老中医特色经验，采用不均衡条件下频繁项、关联规则等算法开展了张云鹏教授治疗非酒精性脂肪肝的组方规律研究。结果：通过对303例非酒精性脂肪肝患者临床资料的深入分析，成功挖掘基本证型核心方及脂肪性肝炎热毒内蕴证配伍规律。结论：数据挖掘及知识发现用于名老中医学术经验研究是一种可行的方法。

知识发现 非酒精性脂肪肝 组方规律

张云鹏教授是全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、上海市名中医，从事中医临床、科研与教学工作50余载，张云鹏教授在学术上师宗仲景，精通伤寒，兼善诸家，融会贯通，强调临床实效，重视系统观念，主张多元辨证。张云鹏教授在乙肝、脂肪肝、肝硬化等多种疾病的治疗上颇具特色，别有心得，积累了丰富的临床经验。

知识发现是确定数据中有效的、新颖的、潜在有用的、可被理解的模式的过程[1]，数据挖掘是其核心，是运用聚类分析、关联分析、机器学习等特定算法，从数据中提取知识[2]。临床实际过程（不包含临床试验）产生的大量数据具有不完整性、非重复性和一定的模糊性等特点，该类“真实世界”数据用传统方法进行统计分析存在较大难度，而数据挖掘和知识发现恰好提供了适合该类数据的处理方法。我们开发并采用不均衡条件下的频繁项及关联规则算法开展了张云鹏教授治疗非酒精性脂肪肝的核心方和配伍研究，深入分析其用药规律和诊治经验，探讨知识发现技术在名老中医学术经验研究的应用。

1 材料与方法

1.1 诊断标准

按照中华医学会肝脏学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪肝病诊疗指南中B超诊断标准[3]：肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；肝内管道结构显示不清；肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；肝右叶包膜及横膈回声显示不清楚或不完整。

1.2 纳入标准

参考《非酒精性脂肪肝诊疗指南》[3]制定：符合上述诊断标准；年龄在35-70岁；无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；血清转氨酶可有轻至中度增高。

1.3 排除标准

参考《非酒精性脂肪肝诊疗指南》[3]制定：年龄＜35岁或＞70岁者；有饮酒使者或饮酒折含乙醇量男性每周＞140 g，女性每周＞70 g；孕妇和哺乳期妇女；除外酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；肾功能不全；合并其他严重躯体和精神疾病者；依从性差者。

1.4 一般资料

选取2007年12月-2012年12月之间张云鹏教授门诊病例303例，其中男性128例，女175例；年龄35-70岁，平均（50.0±3.4平均）岁。

1.5 数据分析

本研究中，专门开发了基于张云鹏教授诊疗特色的数据资源系统TCM-PMES[4]。所有病例数据通过双录入交叉核对方式采集至该系统，完整真实保存张云鹏教授诊疗经验信息，并对数据进行结构化规范处理。针对本研究特点，开发特征算法，进行特征抽取，开发关联规则和复杂网络聚类算法，进行核心方及加减规律分析挖掘。

2 结果与分析

2.1 基本证型的核心方挖掘

通过对病例数据的分析，所有病例均包含痰瘀互结、肝络不和证，此为本病基本证型。用药分析发现，共有169味药，其中20味常用药及其使用频率（由于数据存在不均衡性，故此处采用归一化后的频率）列在图1中：

通过特征抽取计算，可以看出药品频次到荷叶时为2.55，生山楂时为2.35，结合临床，我们把前10味药作为张云鹏教授治疗该病的基本用药。在此基础上，采用复杂网络聚类算法进行核心方分析，见表1和图2。

表1 非酒精性脂肪肝肝络不和证核心药物组合表

图1 非酒精性脂肪肝常用的20味中药及其使用频次

表1和图2的结果显示，痰瘀互结、肝络不和证（基本证型）的核心方：郁金、决明子、连翘、荷叶、海藻、莱菔子、泽泻、丹参。结合临床进行结果分析发现，其他几组药物组合则分别与各兼夹证有内在关联。

2.2 热毒内蕴兼证的配伍规律

热毒内蕴证（脂肪肝性肝炎阶段）患者共有194例，在这些病案中除去核心方中8味，共用137味药，其中常用20味药及其使用频率列在图3中。药品频次到六月雪时为161，共2味，前2味变化较小；生山楂91次，发生锐减，提示前两味药是该证型最主要加减用药。

通过对以上频繁项进行关联分析，将强关联的药物组合列在表2中。

从表2可以看出，垂盆草频次最高，是热毒内蕴兼证下的最常用药物，垂盆草、六月雪频繁关联度最高，表明热毒内蕴兼证时，该药对组合概率最高，垂盆草、六月雪、龙胆草或垂盆草、六月雪、龙胆草、平地木关联频繁项数分别为89、56，显示此三味或四味药常组合使用，是热毒内蕴兼证下的常用药组。

在此基础上，采用复杂网络聚类算法进行分析，见表3和图4。

图2 非酒精性脂肪肝肝络不和证核心药物组合图

表2 非酒精性脂肪肝热毒内蕴兼证药物关联度表

图3 非酒精性脂肪肝热毒内蕴证常用的20味中药及其使用频次

表3和图4的结果显示，热毒内蕴兼证核心加减处方是：垂盆草、六月雪、平地木、陈皮、龙胆草、生山楂，此结果与上关联分析结果一致。聚类中出现的其他药物组合也侧证了临床诊治的复杂性，多种疾病重叠，证型往往兼夹，用药也随之灵活变化。

3 讨论

脂肪肝是指肝细胞脂肪变性引起的病变。脂肪肝临床分为3个阶段：一是单纯性脂肪肝阶段；其次为脂肪肝性肝炎阶段，常伴肝功能指标异常；第三为脂肪肝性纤维化阶段，病理表现为肝小叶有纤维性修复和增生。张云鹏教授认为该病主要病机是痰瘀互阻、肝络不和[5]，贯穿于整个脂肪肝发生发展的全过程。在单纯性脂肪肝治疗上，张云鹏教授抓住痰瘀互阻、肝络不和这一基本病机，法寓活血化痰、疏肝和络，调代谢，降血脂。前期报道以该法为主，多向调节进行临床干预，疗效确切[6]。张云鹏教授诊治单纯性脂肪肝，创制了降脂理肝汤：丹参、决明子、郁金、泽泻、海藻、荷叶，其基本方意通贯于脂肪肝病程演化各阶段诊治中。该方组中的泽泻、决明子有利水泻浊之效，现代药理研究表明两药有降脂作用[7-11]；丹参活血通络，郁金疏肝化瘀；海藻化痰软坚，荷叶升清降浊。六药配合，以达调节机体整体代谢与局部攻坚相结合的疗效。本次采用数据挖掘算法对张云鹏教授的临床诊治病例进行核心方挖掘，所得核心方为丹参、决明子、郁金、泽泻、海藻、荷叶、连翘、莱菔子，与常用方相比，增加了莱菔子、连翘两味药。我们对此次研究结果进行了分析，并请教张云鹏教授。张师指出，这两味药虽未包含在此前的常用基础方中，但确是其近年来临床诊治脂肪肝的常用药物，是基础方的发展。张云鹏教授认为莱菔子具有消食和降气化痰之功效，《本草纲目》谓其长于利气，与本病痰瘀互阻、肝络不和的基本病机十分契合，且现代研究也表明从中分离出的β有谷甾醇成分具有降低血清胆固醇、预防冠状动脉粥样硬化的作用[12-13]。连翘可入心、肝、胆诸经，有清热解毒、散结消肿功效，李东垣谓其可散诸经血结气聚而消肿，对治脂肪肝痰瘀互结之证甚为合拍。张云鹏教授认为通过数据挖掘所获得的结果有助于对其经验更好地进行总结，能够发现临床习用但是未及时总结归纳的经验，也能捕捉到医家诊疗过程中稍纵即逝的临证感悟或灵感。

单纯性脂肪肝发展到一定程度，细胞发生炎性反应而受损，肝功能指标出现异常，临床进入脂肪性肝炎期，此时的中医病机为邪盛正实。张云鹏教授认为脂肪性肝炎是以痰毒瘀毒为患，且常易从热而化，故传统的降脂治疗是不够的，主张抓其主要矛盾，分清先后，治疗有序。急则治标，以降低炎症反应，纠正生化指标为治疗重点，提出化痰解毒为大法。该期患者在临床上往往可见谷丙转氨酶升高，多为热毒内盛所致，故在降脂理肝汤的理法基础上，使用清肝解毒中药进行配伍，通过多向调节，以达到改善肝功能的目的。本次通过对临床病例资料进行数据挖掘研究，发现垂盆草是本兼证下的常用药物，垂盆草、六月雪是本证型下的常用药对，垂盆草、六月雪、龙胆草或垂盆草、六月雪、龙胆草、平地木是本兼证下的常用药物组合。垂盆草利湿退黄、清热解毒，对降低血清谷丙转氨酶有显著疗效，可以降低肝脏炎性反应，对肝细胞损伤有保护作用[14]。六月雪祛风利湿、清热解毒，药理研究表明六月雪水提取物对小鼠实验性肝损伤有明显保护作用[15]。龙胆草清热燥湿、泻肝胆火，《本草纲目》记载：龙胆之益肝胆之气，正以其能泻肝胆之邪热也。平地木可清热利湿、活血祛瘀，张云鹏教授临床常用其治疗急、慢性肝炎，著名医家姜春华先生诊治湿热型肝炎的病案中，也常将该药与田基黄、大青叶、马兰根等进行配伍，疗效确切。

本研究采用了包括关联规则、复杂网络聚类等方法对张云鹏教授诊治非酒精性脂肪肝的核心方及兼证配伍规律进行探索分析，结果显示利用该类技术方法对名老中医诊疗特色经验进行总结有很好的辅助作用。有关研究报道也显示数据挖掘和知识发现对于中医药研究开发具有良好的适应性和广阔的应用前景[16-18]。运用数据挖掘和知识发现方法开展中医研究过程中，数据分析人员和临床研究者之间保持有效沟通是至关重要的，只有充分理解中医临床数据的特征和遵循中医药研究的基本规律，才有可能开发合适的算法对名老中医学术经验进行科学分析和总结。

表3 非酒精性脂肪肝热毒内蕴兼证药物组合表

图4 非酒精性脂肪肝热毒内蕴兼证药物组合图

参考文献

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The Knowledge Discovery of the Prescribing Regularity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Based on Zhang Yunpeng’s Experience

Xu Liaoyu1, Zhou Qing, Yu Hengxian1, Wang Yong1, Li Guozheng2
(1. Shanghai Literature Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200020, China; 2. National Data Center of Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Science, Beijing 100700, China)

This study aimed to investigate the prescribing regularity of traditional Chinese medicine (TCM) according to the experiences of well-known TCM physicians adopting knowledge discovery technique. Professor Zhang Yunpeng’s prescribing regularity in treating nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) was analyzed by combining modern information technological studies of the experience of noted TCM physicians and assuming algorithm of frequent items and association rules under unbalanced conditions. As a result, the core prescription of common TCM syndromes and the prescribing regularity of heat-toxicity syndrome of NAFLD were mined successfully based on the analysis of 303 NAFLD patients. In conclusion, it was demonstrated that knowledge discovery application and data mining were feasible in the study of academic experiences of noted TCM physicians.

Knowledge discover, nonalcoholic fatty liver disease, prescribing regularity

10.11842/wst.2016.06.019

R256.4

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-05-19

修回日期：2016-05-27

＊ 上海市卫生局中医药基金资助项目（2008L040A）：名医医案数据分析与应用系统研究，负责人：徐燎宇。

＊＊ 通讯作者：徐燎宇，副主任医师，主要研究方向：中医内科、名老中医学术传承研究、中医药信息学。