血液肿瘤患者抗菌药物使用情况调查

徐琳 谢英华 赵莉敏 沈晓英

·药物与临床·

血液肿瘤患者抗菌药物使用情况调查

徐琳 谢英华 赵莉敏 沈晓英

目的了解本院血液肿瘤患者抗菌药物使用情况,促进抗菌药物的处方合理性。方法回顾性调查血液科2012年使用抗菌药物的139例血液肿瘤患者住院病历,评价其用药合理性。结果139例患者以呼吸系统感染为主,占79.8%。氟喹诺酮类、头孢菌素类、酶抑制剂复合制剂及碳青霉烯类为最常用抗菌药物,抗真菌药物以三唑类为主。单药和二药联合为主要治疗方案,部分药物剂量频次、疗程等存在不合理现象。结论临床医生能根据指南要求合理选择抗菌药物,但应结合患者病理、生理状况选择合适的给药剂量,参考药敏结果及时调整用药,同时注意疗程和关注药物间相互作用。

血液肿瘤；抗菌药物；处方合理性

血液肿瘤破坏人体正常免疫机制,化疗可使中性粒细胞下降,从而加重免疫缺陷,增加感染风险,故感染是血液肿瘤最常见的并发症和死亡原因之一。为避免感染肆虐,通常选用抗菌谱较广、作用较强的药物,且往往联合用药,导致药品费用较高。为此对血液肿瘤患者抗菌药物使用情况进行调查,促进其合理使用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析本院血液科2012年使用抗菌药物的139例血液肿瘤患者住院病历。其中男74例,女65例,年龄17～87岁,平均年龄(63±19)岁。白血病57例,骨髓增生异常综合征35例,淋巴瘤21例,多发性骨髓瘤17例,淋巴细胞增殖性肿瘤4例,原发性骨髓纤维化2例,原发性血小板增多症1例,真性红细胞增多症2例。

1.2 诊断方法 依据《上海市抗菌药物临床应用指导原则》、《上海市抗菌药物临床应用指导原则》实施细则(试行)、《国家抗微生物治疗指南》［1］、《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》［2］、《NCCN癌症相关感染防治指南》［3］,评价用药合理性。

2 结果

2.1 感染诊断 治疗性应用124例,104例有感染诊断,无感染诊断20例。呼吸系统感染占79.8%(83/104),余为皮肤软组织感染、粒缺伴发热、血流感染等。预防使用抗菌药物15例。

2.2 病原学检测 75例行病原学检查(54.0%),39例(52.0%)阳性结果,主要为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色假丝酵母菌。

2.3 品种 抗细菌药以氟喹诺酮类、头孢菌素类、酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类为主。抗真菌药以三唑类最为常用。

2.4 用法用量 大多能根据说明书剂量正确给予。抗真菌药物均给予负荷剂量。溶媒均符合说明书规定。口服给药42例,其中氟康唑为预防性应用,余为序贯给药。

2.5 联合用药 63例(45.3%)予联合方案。二药联合41例,三药联合17例,四药联合5例。

2.6 疗程 病程1～44 d,平均病程(16±11)d,65例(46.8%)疗程＞14 d。

2.7 不合理用药 26例用药不合理(18.7%)。见表1。

表1 26例患者不合理用药情况(n,%)

3 讨论

3.1 使用指征及送检 患者均有使用指征,无感染诊断患者中CT或培养提示为感染者6例,有系统感染症状但无发热、粒细胞升高或减少者4例,有发热且不排除感染者10例。因患者免疫功能低下,感染症状和体征常不明显,难以找到病原菌或感染灶,此时发热可能是感染唯一征象,需根据临床经验选用抗菌药物治疗。但病毒、结核菌感染,肿瘤进展等因素也可引起发热,应加以鉴别,并积极寻找病原学证据。临床医生应重视病原学检查,积极送检,以尽早明确病原诊断,针对性用药,从而有效控制感染。规范的标本采集能提高检出率,应指导患者正确留取标本,如痰培养应清洁漱口后取清晨深部痰,尿培养需留取清洁中段尿等。某些患者认为采血过多会加重贫血而拒绝检查,此时应耐心沟通,告知其采血的必要性和安全性。

3.2 方案 近80%为呼吸系统感染,以肺炎为主。常用初始治疗方案：①无粒缺及免疫抑制治疗时的社区获得性肺炎：氟喹诺酮类单药,或β内酰胺类联合阿奇霉素；②重症社区获得性肺炎：抗假单胞菌β内酰胺类联合氟喹诺酮类或阿奇霉素；③医院获得性肺炎：有耐药菌感染风险,常用抗假单胞菌β内酰胺类联合抗假单胞菌氟喹诺酮类,怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的联合万古霉素或利奈唑胺；④粒细胞缺乏并发热：高危患者予哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类、头孢吡肟单药,低危患者常口服或静脉滴注左氧氟沙星。万古霉素不常规用于初始治疗,除一些特定情况下才给予使用［3］。广谱抗菌药物治疗4～7 d仍持续或反复发热的高危患者及预计中性粒细胞缺乏持续＞10 d的患者,常经验性加用抗真菌药物,如氟康唑、伏立康唑等。调查显示临床医生能根据指南建议合理选择治疗方案。

3.3 疗程 疗程＞14 d的患者中肺部感染53例(81.5%)。其中细菌感染29例,真菌感染8例,细菌、真菌混合感染4例,余合并其他部位感染如血流感染等。血液肿瘤患者经多次化疗,中性粒细胞的降低显著影响抗菌作用发挥；长期卧床致排痰不畅,也使抗菌效力大打折扣；侵袭性真菌感染和血流感染治疗疗程相对较长,以上因素均可致疗程延长。

3.4 不合理用药

3.4.1 剂量用法不当 主要经肾脏清除的药物用于肾功能不全者未调整剂量,如内生肌酐清除率(Ccr)为20～50ml/min,左氧氟沙星剂量应减少50%；Ccr＜50ml/min时,氟康唑注射剂剂量应减半；伊曲康唑注射剂应禁用于Ccr＜30ml/min的患者。磷霉素剂量为8 g/d,应分次用药。阿莫西林克拉维酸钾2.4 g q.12.h,单次剂量过大。

另1例多发性骨髓瘤患者予头孢吡肟治疗,用药前血肌酐正常,用药后逐渐升高至320 μmol/L,用药22 d未调整剂量,出现神情淡漠、无应答等脑病表现后转为昏迷。多发性骨髓瘤患者多见肾功能损害,头孢吡肟用于肾功能不全患者而未相应调整剂量可引起脑病、肌痉挛、癫痫,应避免使用或密切观察,及时调整剂量,避免肾功能恶化。

3.4.2 疗程过长 阿奇霉素疗程过长。阿奇霉素为第二代大环内酯类,对肺炎支原体的抗菌作用较强,常用于联合治疗社区获得性肺炎,多静脉给药,但静脉用药的疗程一般为7～10 d,且在至少2 d后应转为口服给药。因为阿奇霉素的血清半衰期可达35～38 h,用药过久易致体内蓄积而引起不良反应。

3.4.3 换药不当 2例患者未按药敏结果及时调整用药,如1例褥疮感染,痰检2次对苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌,尿检1次屎肠球菌,对万古霉素耐药,未及时加用敏感药物；1例肛周感染并发热使用亚胺培南西司他丁后体温高峰下降,但最高仍38.2℃,此时停用亚胺培南西司他丁而单用甲硝唑片口服,甲硝唑片只对厌氧菌有效而不能覆盖肠杆菌科细菌,从而使病情再次反复。

3.4.4 不良相互作用 药物间不良相互作用易被临床医生忽视。调查发现1例混合表型急性白血病患者可能出现了不良相互作用。该患者因肺部侵袭性真菌感染予伊曲康唑治疗,同时予含长春新碱的方案化疗,期间出现脐周痛、伴压痛,无反跳痛,影像学检查无异常,灌肠后能排出少量大便,腹痛可好转但仍持续存在,每次仍需通便治疗。伊曲康唑为药物外排蛋白P-gp抑制剂,而长春新碱为P-gp的底物,伊曲康唑通过对P-gp的抑制显著增加了长春新碱在细胞内的药物浓度而引起毒性反应［4］,可能出现包括腹部痛性痉挛、便秘等常见神经毒性反应,甚至导致肠梗阻,因此伊曲康唑与长春碱类化合物合用应谨慎或避免合用［5］。

通过本次调查发现血液科抗菌药物使用基本合理,但仍存在一些不容忽视的问题需加以改进：① 临床医生应掌握所用药物的正确用法用量,并及时结合患者病理生理状况调整给药剂量；② 单药治疗疗程不宜过长,以免细菌产生耐药；有些药物半衰期较长,不宜长期使用,以免产生蓄积；③ 药敏结果能指导临床针对性使用抗菌药物,应重视病原检测,正确留取标本,及时、反复送检,参考药敏结果及时调整用药；④ 关注药物间不良相互作用,尤其是与肿瘤药物间的相互作用可能引起药物毒性增加,有时与病情变化交织在一起,难以识别,易导致不良后果。

总之,临床医生能根据指南要求合理选择抗菌药物,但应结合患者病理生理状况选择合适的给药剂量,参考药敏结果及时调整用药,同时注意疗程和关注药物间相互作用。

［1］中华人民共和国卫生部医政司,卫生部合理用药专家委员会.国家抗微生物治疗指南.北京：人民卫生出版社,2012:521-524.

［2］中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):693-696.

［3］Baden LR,Bensinger W,Angarone M,et al.Prevention and treatment of cancer-related infections.J Natl Compr Canc Netw,2012,10(11):1412-1445.

［4］苗彩云,陈漪,陈江飞.伊曲康唑影响的药代动力学相互作用研究进展.中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1183-1192.

［5］丁楠,王学彬,丁玺,等.伊曲康唑和长春地辛联用导致严重神经毒性// 第四届全国治疗药物监测学术年会资料汇编,2014:15-128.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.01.086

2015-08-26］

200240 复旦大学附属上海市第五人民医院药剂科