普罗布考联合阿托伐他汀在急性脑梗死患者中的应用效果

张淑艳 赵倩 孙蜀宁 刘立娇

[摘要] 目的 观察急性脑梗死患者应用普罗布考联合阿托伐他汀的疗效及复发情况。 方法 收集2010年1月～2012年11月于辽宁省金秋医院入院的初次患前循环急性脑梗死且经颈动脉超声检查存在颈动脉粥样硬化不稳定性斑块患者120例，将其随机分为观察组及对照组。观察组给予普罗布考联合阿托伐他汀治疗；对照组给予单纯阿托伐他汀治疗。观察两组患者治疗后血脂水平、颈动脉斑块检出率、斑块积分情况及脑梗死复发情况。 结果 两组治疗后血脂水平（TG、CHOL、LDL-C）下降，较治疗前差异有统计学意义（P<0.05），两组治疗后1年与2年的TG、CHOL、HDL-C、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后颈动脉不稳定斑块检出率降低，不稳定斑块积分降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2年观察组脑梗死复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 急性脑梗死患者如存在颈动脉不稳定性斑块，长期应用普罗布考联合阿托伐他汀治疗有利于转归不稳定斑块、降低脑梗死复发率。

[关键词] 急性脑梗死；普罗布考；阿托伐他汀；不稳定斑块

[中图分类号] R972+.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）02（a）-0135-04

Effect of atorvastatin combined with atorvastatin in patients with acute cerebral infarction

ZHANG Shu-yan ZHAO Qian SUN Shu-ning LIU Li-jiao

Department of Internal Medicine-Neurology，Jinqiu Hospital of Liaoning Province，Shenyang 110016，China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect and recurrence with combined therapy of probucol with atorvastatin for patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2010 to November 2012，120 patients admitted in the Jinqiu Hospital of Liaoning Province by reason of acute anterior circulation infarction with vulnerable plaque by carotid ultrasound at the first time were randomly assigned to observation group and control group.The observation group was treated with probucol combined with atorvastatin.At the same time the control group was only treated with atorvastatin.The serum level of lipid，detection rates of carotid plaque，scores of plaque and recurrence of cerebral infarction were observed. Results After treatment，the levels of TG，CHOL and LDL-C between two groups was significantly decreased respectively，with statistical difference（P<0.05）.Compared with the control group，there was no significant differences for the levels of TG，CHOL，LDL-C and HDL-C after treatment for one year and two years（P>0.05）.After treatment both detection rates and scores of carotid vulnerable plaque for the observation group was significantly decreased than that of the control group respectively，with statistical difference（P<0.05）.The recurrence of cerebral infarction was decreased after treatment for two years compared with the control group，with statistical difference（P<0.05）. Conclusion For those patients with acute cerebral infarction who are detected with carotid vulnerable plaque，long-term therapy of probucol combined with atorvastatinis contribute to reverse vulnerable plaque and reduce recurrence of cerebral infarction.

[Key words] Acute cerebral infarction；Probucol；Atorvastatin；Vulnerable plaque

目前我国脑血管病发病率逐年呈上升趋势，且发病年龄逐渐呈年轻化，致死率及致残率高，给患者及其家庭带来极大的痛苦及经济负担，而脑梗死作为常见的脑血管病之一，积极预防及治疗是非常必要的。颈动脉粥样硬化为缺血性脑卒中的危险因素，粥样硬化斑块的破裂可形成栓子易导致血管阻塞，但多数脑梗死患者发病前未能及时发现及预防治疗，最终造成不可逆的严重后果。因此发病后如发现存在颈动脉粥样硬化斑块，应进行积极治疗以预防脑梗死复发。

他汀类药物是目前临床上应用非常广泛的降脂类药物，近年来一些国外杂志的权威指南提出他汀类药物可以通过强化降脂、抗动脉硬化作用降低缺血性卒中的风险，而普罗布考具有降脂、抗氧化、抗动脉硬化的作用。有研究发现，普罗布考联合他汀类药物治疗较单一用药在抗动脉硬化方面取得的效果更好。本研究旨在观察急性脑梗死患者如发现颈动脉粥样硬化斑块时应用普罗布考联合阿托伐他汀治疗效果及对复发率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2012年11月于我院神经内科住院的初次患急性前循环脑梗死且经颈动脉超声检查存在颈动脉粥样硬化不稳定性斑块患者120例，年龄50～80岁，将其随机分为观察组和对照组。患者发病均在3 d内，经颅脑CT或MRI证实，均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，且排除出血性疾病、恶性肿瘤、炎症感染、创伤、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、消化道疾病影响口服药物吸收者及最近2周内服用过调脂药物和抗氧化剂的患者。入院时收集患者基本资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂、吸烟情况和入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分等，两组患者上述资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者除常规给予抑制血小板聚集、改善脑供血、清除自由基、营养脑神经及降压、降糖等对症治疗外，观察组给予普罗布考联合阿托伐他汀药物治疗；对照组仅予阿托伐他汀药物治疗。服药方法：普罗布考（之乐，齐鲁制药有限公司，国药准字H10980054）0.25 g，2次/d，口服；阿托伐他汀钙（立普妥，辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408）20 mg，1次/d，睡前服。治疗过程中注意观察患者的不良反应。

1.2.2 检测方法 实验室检测方法：患者入院后夜间空腹，于第2天清晨采静脉血化验，三酰甘油（TG）、总胆固醇（CHOL）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），详细记录各项数据。我院各项指标正常参考范围：TG 0.34～1.58 mmol/L，CHOL 3.10～5.20 mmol/L，HDL-C 1.15～1.94 mmol/L，LDL-C 2.06～3.10 mmol/L。颈动脉超声的检测：采用GEVivid7彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为8～10 MHz，受检者取仰卧位，颈后部垫枕，头部偏向检查对侧，充分暴露颈部，依次检查双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处及颈内动脉，IMT≤0.9 mm为正常，1.0～1.2 mm为增厚，如IMT>1.2 mm即定义为粥样硬化斑块，根据超声声像特点，将动脉粥样硬化斑块分为高回声、等回声、混合回声、低回声斑块，其中低回声及混合回声斑块属于不稳定性斑块，运用斑块积分法，即将两侧各孤立的动脉粥样硬化斑块的最大厚度相加得到该患者的斑块总积分，计算稳定性和不稳定性斑块的平均积分。

1.3 观察指标

观察两组患者用药前，用药1个月、1年及2年后血脂，颈动脉粥样硬化斑块变化及脑梗死复发情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，计量资料以平均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平的比较

两组患者治疗前血脂水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1个月、1年及2年，两组患者TG、CHOL、LDL-C水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后1个月HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1年及2年较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后1年与治疗后2年的TG、CHOL、HDL-C及LDL-C水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。

观察组治疗后1个月、1年及2年的TG、CHOL、HDL-C、LDL-C水平与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血脂水平的比较（mmol/L，x±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05；与同组治疗后1个月比较，△P<0.05；与对照组比较，#P>0.05

2.2 两组患者治疗前后颈动脉粥样硬化斑块检出率及斑块积分情况的比较

两组患者治疗前颈动脉粥样硬化斑块检出率比较差异无统计学意义；治疗后1年及2年不稳定性斑块检出率均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后2年较1年相比不稳定性斑块检出率降低。两组患者治疗前颈动脉均未存在稳定性斑块，但治疗后1年及2年均检出稳定性斑块，两组稳定性斑块的检出率比较差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后颈动脉斑块检出率的比较[n（%）]

与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

两组患者治疗前不稳定性斑块积分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1年及2年不稳定性斑块积分均明显降低，两组较治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后2年较治疗后1年不稳定斑块积分减低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗治疗后1年及2年稳定性斑块积分升高，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.3 两组患者治疗后脑梗死复发率的比较

治疗后1年两组脑梗死复发率比较差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后2年两组脑梗死复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗后脑梗死复发率的比较[n（%）]

与对照组比较，△P>0.05，*P<0.05

2.4 两组患者不良反应情况

观察组2例、对照组3例患者在服药2周左右化验肝功示丙氨酸氨基转移酶及碱性磷酸酶轻度升高，后复查时正常，未发现肌酶升高病例，观察组2例、对照组1例患者服药期间出现消化道反应，对症治疗后缓解，无严重不良反应。

3 讨论

颈动脉粥样硬化作为缺血性脑卒中的独立危险因素，两种原因易导致脑梗死：①粥样硬化斑块可逐渐增大导致管腔狭窄甚至闭塞；②不稳定性斑块易破裂形成栓子。王普清等[1]研究发现，急性缺血性脑卒中患者多以不稳定斑块形成为主，而韩新生等[2]以80例前循环缺血性脑卒中患者为研究对象，发现不稳定斑块主要分布在颅外段血管中，因此对于颈动脉存在不稳定斑块的患者进行及时干预措施是非常必要的。

普罗布考作为具有抗氧化作用的降脂药物，主要降低CHOL及LDL-C水平，还有稳定和消退动脉粥样硬化斑块的作用[3]。研究发现，动脉粥样硬化斑块中存在大量基质金属蛋白酶（MMPs），以MMP-2和MMP-9亚型为主，有活性的MMP-9因其敏感度及特异度可作为评估动脉硬化斑块发生破裂风险性的早期标记物[4]，而普罗布考可以减少MMP-2和MMP-9产生和活性，进而增加粥样硬化斑块的稳定性[5]。陈海萍等[6]的研究发现，普罗布考可显著降低急性冠脉综合征患者的氧化LDL-C、MMP-9及超敏C反应蛋白水平，提示其具有较强的抗炎、抗氧化和抗动脉粥样硬化作用。

阿托伐他汀为目前临床上应用最广泛的降脂药物之一，除了降低CHOL及LDL-C水平，还可以降低TG及升高HDL-C。近年来研究发现，阿托伐他汀还可改善血管内皮细胞功能、减少血管平滑肌细胞的凋亡、抑制炎症细胞产生MMPs，从而达到稳定、消退斑块的作用[7]，以延缓动脉硬化进展。

血脂代谢异常为动脉粥样硬化斑块形成的主要危险因素，又为脑卒中的高危因素，本研究观察普罗布考联合阿托伐他汀组及阿托伐他汀组对于急性脑梗死患者血脂水平的影响，发现两组患者治疗后1个月、1年及2年的TG、CHOL和LDL-C水平均较治疗前显著下降，治疗后1年及2年的HDL-C水平较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05），但治疗后1个月、1年及2年的TG、CHOL、HDL-C、LDL-C水平，两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。多项研究发现，普罗布考亦可以降低HDL-C水平，可能是由于重整了HDL的功能[8]，但两组治疗后并未发现HDL-C水平下降，且较治疗前有升高，可能由于阿托伐升高HDL-C水平所致，部分研究已证实，普罗布考联合阿托伐他汀能提高HDL-C亚组分型HDL3的水平，有助于增加心血管的保护作用[9]。Kasai等[10]发现，应用普罗布考治疗能明显降低PCI或心脏搭桥手术患者10年的全因死亡率。

研究发现阿托伐他汀及普罗布考都具有稳定及消退粥样硬化斑块作用，易损性斑块又容易破裂导致脑梗死。本研究以急性脑梗死患者作为研究对象，发现两组患者治疗后1年及2年不稳定性斑块检出率及不稳定性斑块积分均明显降低，且观察组低于对照组，治疗后1年及2年均检出稳定性斑块，观察组检出率高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示普罗布考联合阿托伐他汀组在逆转及消退不稳定性斑块方面优于单纯阿托伐他汀组，考虑两者可能通过协同降脂、抗氧化、抗炎等作用来加强逆转及消退不稳定性斑块，同李强等[11]的研究相一致，但两组均未发现粥样硬化斑块消失者。

研究发现他汀类药物能降低缺血性脑卒中再发风险[12]。本研究随访结果显示，两组患者治疗后1年脑梗死复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后2年观察组脑梗死复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示普罗布考联合阿托伐他汀较单纯阿托伐他汀在降低脑梗死复发方面有优势。两组患者治疗过程中无严重不良反应，提示普罗布考联合阿托伐他汀药物不良反应发生率低，安全性良好。

目前普罗布考联合阿托伐他汀及阿司匹林证实有抗动脉硬化作用，研究还发现普罗布考联合西洛他唑能够减少高胆固醇血症导致的小鼠脑缺血模型的缺血面积，改善神经及运动功能[13]。

综上所述，普罗布考联合阿托伐他汀用药可逆转及消退颈动脉不稳定性斑块，坚持长时间应用进而能预防脑梗死的复发，值得临床推广应用，但多数患者由于经济原因或各种人为等因素难以坚持长期服用，需要临床医生的耐心指导及长期随访建议。

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[2] 韩新生，钱伟军，徐建可，等.64层螺旋CT检测颈动脉斑块和狭窄与前循环缺血性脑卒中的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（4）：398-400.

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[6] 陈海萍，黄辉，蒋金法.普罗布考对急性冠状动脉综合征患者的抗炎抗氧化作用[J].上海医学，2014，37（7）：574-576.

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[10] Kasai T，Miyauchi K，Kubota N，et al.Probueol therapy improves long-term（>10-year） survival after complete revascularization：a propensity analysis[J].Atherosclerosis，2012，220（2）：463-469.

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（收稿日期：2015-10-30 本文编辑：王红双）