血脂、脂蛋白相关磷脂酶A2与糖尿病视网膜病变关系的研究进展

朱红云 鞠海兵

[摘要] 糖尿病视网膜病变（DR）是导致不可逆性盲的重要原因之一，DR发病与动脉粥样硬化密切相关，其治疗干预靶点成为当今研究的热点。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一种新型的动脉粥样硬化性炎性标志物，与血脂密切相关，由Lp-PLA2所引起的慢性炎症反应与脂质代谢紊乱共同作用导致了动脉粥样硬化的发生。目前，关于Lp-PLA2的认识还不完善，仍需要进行大量的实验研究以明确Lp-PLA2与DR发生、发展的关系及其致病机制。

[关键词] 糖尿病视网膜病变；脂蛋白相关磷脂酶A2；动脉粥样硬化；血脂

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）02（a）-0017-03

Research progress of the relationship between blood lipid，lipoprotein-associated phospholipase A2 and diabetic retinopathy

ZHU Hong-yun1 JU Hai-bing2▲

1.Clinical College of Kunming General Hospital of Chengdu Military Region of Kunming Medical University，Kunming 650032，China；2.Department of Endocrinology，Kunming General Hospital of Chengdu Military Region，Kunming 650032，China

[Abstract] Diabetic retinopathy （DR） is one of the major causes of irreversible blindness，and the onset of DR is closely linked to atherosclerosis.The therapeutic intervention targets for DR has become a research hotspot.As one of novel markers of inflammation in atherosclerosis，lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） is closely related to blood lipid level.The chronic inflammatory reaction caused by Lp-PLA2 combined with lipid metabolism disorders lead to the occurrence of atherosclerosis.Currently，understanding of the Lp-PLA2 is still not perfect，still requires extensive study to make clear that the relationship between Lp-PLA2 and the occurrence and development of DR as well as its pathogenetic mechanism.

[Key words] Diabetic retinopathy；Lipoprotein-associated phospholipase A2；Atherosclerosis；Blood lipid

在全球由于眼部疾患致盲的3700万患者中，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）占4.8%，是导致不可逆性盲的重要原因之一[1]，因而成为近年来备受关注的研究热点。已有研究[2]显示，新诊断2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的DR发生与早期动脉粥样硬化密切相关。也有研究显示，糖尿病微血管和大血管并发症具有相同的发病机制，动脉粥样硬化在糖尿病大血管病变和微血管病变的发病中均起重要作用[3]。血清脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一种新型的动脉粥样硬化性炎性标志物，与血脂密切相关。国外研究[4]显示，新诊断T2DM患者空腹血浆Lp-PLA2水平明显升高，Lp-PLA2是糖尿病患者广泛动脉粥样硬化的一个独立危险因素，这与林秀红等[5]的报道一致。本文就近年来国内外有关血脂、Lp-PLA2与DR，尤其是与DR软硬性渗出病变的相关研究进行综述。

1 Lp-PLA2概述

1.1 Lp-PLA2是动脉粥样硬化的新型炎性标志物

Lp-PLA2属于磷酸脂酶PLA2超家族成员[6]，由于其能水解血小板活化因子（PAF），又被称为血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是分子质量为45.4 kDa的钙离子非依赖性丝氨酸酯酶，由441个氨基酸组成。Lp-PLA2是一种炎性递质，由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成及分泌，可引起单核巨噬细胞主导的慢性炎症。随着对Lp-PLA2研究的深入，目前，普遍认为Lp-PLA2能够促进动脉粥样硬化的发生、发展[7]。研究[8]显示，高浓度的血浆Lp-PLA2是一种新发现的预测动脉粥样硬化的炎性因子，与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，其机制可能为：①Lp-PLA2能水解血管内膜上的氧化低密度脂蛋白（oxLDL），生成炎性介质溶血磷脂胆碱（Lyso-PC）和氧化型游离脂肪酸（oxFA），后两者能刺激黏附因子、表皮生长因子和血小板源性生长因子的表达，引起内皮功能障碍，同时可以促进单核细胞生成泡沫细胞，泡沫细胞聚集成动脉粥样硬化性斑块。此外，Lyso-PC和oxFA的生成可进一步加速Lp-PLA2的生成，进而形成恶性循环，促进动脉粥样硬化的发生、发展[9]。②Lp-PLA2使脂蛋白氧化代谢增强，引起血管内皮细胞受损、功能失调，导致血管的局部炎症反应，并形成新的动脉粥样斑块。

1.2 Lp-PLA2与血脂密切相关

循环中约80%的Lp-PLA2与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合，其余的分别与高密度脂蛋白（HDL-C）和极低密度脂蛋白（VLDL）结合。研究显示，血浆Lp-PLA2活性与总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL-C水平呈明显正相关，尤其是与LDL-C水平相关性最强，与HDL-C水平呈负相关，提示血浆Lp-PLA2与血脂水平密切相关[10]。由Lp-PLA2介导的慢性炎症反应与脂质代谢共同作用导致动脉粥样硬化的发生，提示Lp-PLA2可能不完全是一个急性时相的炎性因子，而是一个参与了oxLDL促炎反应的炎性因子。一方面可能是由于Lp-PLA2在体内主要以与LDL结合的复合物形式存在，另一方面其促动脉粥样硬化的炎症作用也主要与水解血管内膜上oxLDL而产生的oxFA和溶血磷脂酰胆碱有关[11]。

2 血脂与DR

研究[12]显示，血脂异常是DR的危险因素之一。糖尿病视网膜硬性渗出严重程度与血循环中的TC、TG、LDL-C含量呈正相关，与HDL-C含量呈负相关，提示血脂水平与T2DM视网膜病变的严重程度相关[13]。Sasaki等[14]的研究显示，在无黄斑水肿的T2DM患者中，LDL-C水平升高可以增加黄斑区视网膜的厚度及黄斑区视网膜的体积。Mohan[15]的研究显示，胆固醇可使视网膜形成硬性渗出斑，且降血脂治疗可使硬性渗出斑改善。DR早期应用非诺贝特干预治疗可显著改善视网膜微循环障碍和减少血管内皮损伤，减轻炎症反应，有效预防视网膜血管渗出[16]，提示降低血脂可以减轻糖尿病视网膜病变。

高脂血症影响DR发生、发展的机制尚未完全明确。高血脂不仅使血液黏度增高、血流速度减慢、血小板聚集增强[17]，导致组织缺血、缺氧，还可通过非酶促糖基化多元醇通路引起组织过氧化，导致微血管内壁受损、内皮功能紊乱，影响血管张力，破坏血-视网膜屏障，使血管通透性增强，血浆成分的渗出增加，还可促进微血栓的形成，引起局部微循环障碍，导致视网膜缺血、缺氧，进而刺激血管生长因子释放，内皮细胞增殖，产生大量无结构的新生血管，促进增殖性DR的发生。此外，高血脂可改变细胞膜脂质的结构[18]，促进脂肪在血管壁沉积，引起微小血管内膜增厚及退行性改变，促使管壁硬化、脆性增加、通透性增大，导致血浆脂蛋白、晶状体物质等渗漏，引起视网膜水肿、出血和渗出病变。这些病理改变均促进了视网膜病变的发生。

3 动脉粥样硬化与DR

动脉粥样硬化是一种全身性病变，全身各部位不同级别动脉均可在危险因素的作用下发生动脉粥样硬化，包括视网膜动脉[19]。传统观念认为糖尿病微血管病变和大血管病变是完全不同的疾病过程。最近的研究显示，DR的发生和动脉粥样硬化的终点事件密切相关，推测糖尿病微血管和大血管并发症具有相似的发生进程，都与动脉粥样硬化密切相关[3]。临床普遍采用颈动脉内膜中层厚度（CA-IMT）的测定值反映全身动脉粥样病变的范围和程度[20]。通过对颈动脉彩色多普勒检查发现糖尿病视网膜病变程度与大动脉粥样硬化的早期结构改变呈显著正相关[21]。研究[22]显示，动脉粥样硬化是T2DM大血管及微血管病变的病理基础，提示糖尿病微血管并发症和大血管动脉粥样硬化性病变可能具有相同的致病机制。已有研究[23]显示，DR与动脉粥样硬化具有相似的病理生理学改变，两者都包括内皮功能异常、炎症、新生血管生成、凋亡以及高凝状态。此外，高血压、高TG、高LDL-C、高血糖作为DR与动脉粥样硬化的共同危险因素已经得到公认。

Lp-PLA2是动脉粥样硬化相对独立的危险因素，动脉粥样硬化与糖尿病血管病变又有着密切联系。糖尿病患者，特别是伴有血管病变的患者血清中Lp-PLA2水平明显升高[24]，研究[25]显示，增殖性视网膜病变的糖尿病患者血中Lp-PLA2水平升高，但国内关于Lp-PLA2水平与DR相关性的研究未见报道。

综上所述，目前对Lp-PLA2的认识还不完善，尽管已有文献资料为Lp-PLA2作用机制提供了可靠的循证依据，但仍需要进行大量的研究明确Lp-PLA2与DR发生、发展的关系及其致病机制。探讨Lp-PLA2水平与DR严重程度的相关性，在糖尿病患者治疗中早期检测及调控Lp-PLA2水平及活性，能够对DR的预测、诊断、干预及治疗提供更准确的临床参考指标，使其抑制剂的研发及应用前景更为广阔。

[参考文献]

[1] Schweitzer D，Deutsch L，Klemm M，et al.Fluorescence lifetime imaging ophthalmoscopy in type 2 diabetic patients who have no signs of diabetic retinopathy[J].J Biomed Opt，2015，20（6）：61106.

[2] 阚全娥，文世林.初诊2型糖尿病视网膜病变患者颈动脉内膜中层厚度及微量白蛋白尿测定[J].郑州大学学报，2009，44（4）：842-844.

[3] Juutilainen A，Lehto S，Ronnemaa T，et al.Retinopathy predicts cardiovascular mortality in type 2 diabetic men and women[J].Diabetes Care，2007，30（6）：292-299.

[4] de Luis DA，Fernandez N，Arranz ML，et al.Total homocysteine levels relation with chronic complications of diabetes，body composition，and other cardiovascular risk factors in a population of patients with diabetes mellitus type 2[J].J Diabetes Complications，2005，19（1）：42-46.

[5] 林秀红，徐明彤，黎锋.新诊断2型糖尿病患者血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2和分泌型脂蛋白相关性磷脂酶A2水平及短期胰岛素强化治疗对其影响[J].中华糖尿病杂志，2012，11（4）：290-291.

[6] Cai A，Zheng D，Qiu R，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2）：a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment[J].Dis Markers，2013， 34（5）：323-331.

[7] Colley KJ，Wolfert RL，Cobble ME.Lipoprotein associated phospholipase A2：role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk[J].EPMA J，2011，2（1）：27-38.

[8] Sánchez-Quesada JL，Vinagre I，Juan-Franco ED，et al.Impact of the LDL subfraction phenotype on Lp-PLA2 distribution，LDL modification and HDL composition in type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol，2013，（12）：112.

[9] Lopes-Virella MF，Virella G.The role of immunity and inflammation in the development of diabetic complications[J].Diabetol Int，2013，4（1）：1-8.

[10] Fentoglu O，Kirzioglu FY，Tozum Bulut M，et al.Serum Lp-PLA2：as a novel viewpoint in periodontal treatment of hyperlipidaemics[J].Turk J Med Sci，2015，45（3）：619-26.

[11] Vinagre I，Sánchez-Quesada JL，Sánchez-Hernández J，et al.Inflammatory biomarkers in type 2 diabetic patients：effect of glycemic control and impact of LDL subfraction phenotype[J].Cardiovasc Diabetol，2014，（13）：34.

[12] Toth PP，Simko RJ，Palli SR.The impact of serum lipids on risk for microangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol，2012，（11）：109.

[13] Zhang HY，Wang JY，Ying GS，et al.Serum lipids and other risk factors for diabetic retinopathy in Chinese type 2 diabetic patients[J].J Zhejiang Univ Sci B，2013，14（5）：392-399.

[14] Sasaki M，Kawashima M，Kawasaki R，et al.Association of serum lipids with macular thickness and volume in type 2 diabetes without diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（3）：1749-1753.

[15] Mohan V.Serum lipids and diabetic retinopathy[J].Indian J Endocrinol Metab，2013，17（5）：945.

[16] Bogdanov P，Hernández C，Corraliza L，et al.Effect of fenofibrate on retinal neurodegeneration in an experimental model of type 2 diabetes[J].Acta Diabetol，2015，52（1）：113-122.

[17] 刘海霞，周爱芳.浅谈血液流变学检测与高脂血症相关性[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34（14）：2070-2071.

[18] Klein BE，Knudtson MD，Tsai MY.The relation of markers of inflammation and endothelial dysfunction to the prevalence and progression of diabetic retinopathy：wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy[J].Arch Ophthalmol，2009，127（9）：1175-1182.

[19] Nguyen TT，Alibrahim E，Islam FM.Inflammatory，hemostatic，and other novel biomarkers for diabetic retinopathy：the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Diabetes Care，2009，32（9）：1704-1709.

[20] Malecki MT，Osmenda G，Walus-Miarka M，et al.Retinopathy in type 2 diabetes mellitus is associated with increased intima-media thickness and endothelial dysfunction[J].Eur J Clin Invest，2008，38（12）：925-930.

[21] Tikellis G，Anuradha S，Klein R，et al.Association between physical activity and retinal microvascular signs：the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） Study[J].Microcirculation，2010，17（5）：381.

[22] 徐玉善，王曦，李红.2型糖尿病周围神经病变与颈动脉内膜中层厚度的关系探讨[J].昆明医学院学报，2009， 30（1）：46-49.

[23] Moreno PR，Fuster V.New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（12）：2293-2300.

[24] Iwase M，Sonoki K，Sasaki N，et al.Lysophosphatidylcholine contents in plasma LDL in patients with type 2 diabetes mellitus：relation with lipoprotein-associated phospholipase a2 and effects of simvastatin treatment[J].Atherosclerosis，2008，196（2）：931-936.

[25] Staurenghi G，Ye L，Magee MH，et al.Darapladib，a lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor，in diabetic macular edema：a 3-month placebo-controlled study[J].Ophthalmology，2015，122（5）：990-996.

（收稿日期：2015-12-09 本文编辑：祁海文）