游离睾酮指数对多囊卵巢综合征不孕患者IVF-ET治疗妊娠结局的预测价值

林秀峰，伍畅，郑湘琼，柯玩娜，杜静，廖月婵，吴日然

(中山市博爱医院生殖中心，中山　528400)



游离睾酮指数对多囊卵巢综合征不孕患者IVF-ET治疗妊娠结局的预测价值

林秀峰，伍畅，郑湘琼，柯玩娜，杜静，廖月婵，吴日然

(中山市博爱医院生殖中心，中山528400)

【摘要】目的探讨游离睾酮指数(FAI)对多囊卵巢综合征(PCOS)不孕患者接受IVF-ET治疗妊娠结局的预测价值。方法回顾性分析2013年1～12月在我院生殖中心接受IVF-ET助孕治疗的PCOS患者138例的临床资料，根据FAI分为两组：A组94例，FAI<3.08；B组44例，FAI≥3.08。比较两组患者的一般资料、基础性激素水平、促排情况、妊娠结局及妊娠并发症发生情况等。结果两组患者的年龄、基础FSH、Gn用量(支)、Gn使用时间(d)、获卵数、卵裂率、OHSS发生率、生化妊娠率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组间早期流产率、妊娠期糖尿病发生率及妊娠期高血压疾病发生率比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，但B组(FAI≥3.08组)有上升趋势。B组的基础LH[(7.83±4.66)U/L]、空腹胰岛素(INS)[(9.25±6.18)mU/L]、抗苗勒管激素(AMH)[(7.81±3.55)ng/ml]、优质胚胎率(42.90%)及临床妊娠率(36.36%)与A组比较[分别为(5.98±3.19)U/L、(6.48±3.51)mU/L、(6.78±3.62)ng/ml、48.60%及55.32%]，差异有统计学意义(P均<0.05)。结论PCOS不孕患者行IVF-ET助孕治疗过程中血清FAI越低其妊娠结局可能越好。

【关键词】多囊卵巢综合征；游离睾酮指数；性激素结合球蛋白；妊娠结局

(JReprodMed2016，25(2)：135-138)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂、多样的内分泌紊乱疾病，它以高雄激素血症、高胰岛素血症及胰岛素抵抗为重要特征，是无排卵性不孕的主要原因。PCOS伴高雄激素血症的发生率约占70%[1]。随着辅助生育技术的发展和广泛应用，治疗后获得妊娠的PCOS患者比例逐渐增加，但临床上发现这些患者的助孕结局并不理想，其早期自然流产率仍然较高。本研究主要探讨游离睾酮指数(FAI)对接受IVF治疗的PCOS患者妊娠结局的预测价值。

资料与方法

一、研究对象

选择2013年1～12月因男性因素在我院生殖医学中心行IVF-ET助孕治疗的PCOS患者138例。PCOS诊断标准参照美国生殖医学学会(ASRM)鹿特丹工作组修正的诊断标准[2]，具备以下3条中的2条，就可诊断为PCOS：(1)无排卵或稀发排卵；(2)高雄激素的临床表现，如多毛、痤疮和(或)存在生化依据；(3)超声表现为多囊卵巢：一侧或两侧卵巢有直径2～9 mm的小卵泡12个以上，和(或)卵巢体积大于10 ml。

排除标准：(1)合并产生高雄激素的其他内分泌疾病，如库兴氏综合征、先天性肾上腺皮质增生症、卵巢或肾上腺肿瘤等；(2)高泌乳素血症[2]；(3)糖尿病、甲状腺病史、子宫内膜异位症(腺肌症)[4]。

根据FAI不同[3]分为两组：A组FAI<3.08，n=94例；B组FAI≥3.08，n=44例。均行口服避孕药物(OC)复方醋酸环丙孕酮(达英-35)或复方去氧孕烯(妈富隆)预处理3个周期。

二、研究方法

1. 激素测定：所有患者均于月经周期2～4 d(闭经者日期不限)，空腹采集肘静脉血10 ml，检测黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、总睾酮(T)、催乳素 (PRL)、性激素结合球蛋白(SHBG)、空腹血糖(GLU)、空腹胰岛素(INS)、抗苗勒管激素(AMH)。激素测定采用全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys2010(购自德国Luo公司)进行检测，批内批间差别<2.8%和<4.3%。AMH采用酶联免疫法进行检测(试剂盒购自广州康润生物科技公司)。计算公式：FAI=(T×100)/SHBG，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=GLU×INS/22.5。

2. 促排卵方案：长方案于前一月经周期的黄体中期或口服避孕药周期的月经第20～22 d，给予长效曲普瑞林(达菲林，益普生，法国)1.0～1.3 mg进行垂体降调节，月经第3天或卵巢功能达到降调节水平后开始使用促性腺激素(Gn，默克雪兰诺，瑞士)促排，当主导卵泡中至少有3个>18 mm时，于当日晚上9点注射HCG(珠海丽珠)6 000～10 000 U，36 h后行穿刺取卵术，在取卵72 h后行胚胎移植。移植后每日应用黄体酮(广州白云山)60 mg肌肉注射进行黄体支持。

3. 优质胚胎评分标准[5]：第3天(D3)卵裂球数目达到7～9个细胞，形态评级为Ⅰ级或Ⅱ级胚胎。Ⅰ级：卵裂球等大，碎片很少(≤5%)，胞质均匀透明；Ⅱ级：卵裂球不完全等大，有少量碎片(6%～20%)，胞质均匀透明或存在少量空泡。

4. 妊娠结局的归类：移植胚胎后14 d血HCG≥25 U/L者诊断为生化妊娠，移植胚胎后4～5周B超显示宫内孕囊或手术后病理证实为绒毛组织者为临床妊娠；早期流产为临床妊娠12周前的自然流产。

5. 观察指标：年龄、不育年限、体重指数(BMI)、FAI、T、SHBG、LH、FSH、Gn用量(支)、Gn使用时间(d)、获卵数、受精率、卵裂率、着床率、优质胚胎率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率、卵巢过度刺激综合征(OHSS)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病的发生率。比较两组的妊娠情况。

6. 妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病诊断标准参照人民卫生出版社《妇产科学》(第8版)教材标准。

三、统计学分析

结果

一、两组患者一般情况比较

两组的年龄、BMI、基础FSH、GLU、平均Gn支数及平均用药天数、获卵数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；基础LH、INS、HOMA-IR、AMH比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表 1)。

表1　两组患者一般情况比较(x-±s)

注：与A组比较，*P<0.05

二、两组助孕结局比较

两组的受精率、卵裂率、OHSS发生率、生化妊娠率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A组的着床率、优质胚胎率、临床妊娠率较B组显著增高(P<0.05)(表2)。

表2　两组助孕结局比较 [n(%)]

注：与A组比较，*P<0.05

三、两组早期流产率及妊娠期并发症发生情况比较

对两组有临床妊娠的患者进行比较发现，B组的早期流产率、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病发生率都高于A组，表现出上升的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3　两组早期流产率及妊娠期并发症发生情况比较[n(%)]

讨论

高雄激素血症是PCOS最常见的临床表现，也是诊断PCOS的重要标准之一。其高雄激素的特点是雄激素产生增加，效能增强，雄激素的运输载体SHBG减少，导致游离雄激素增多，这使得PCOS患者具有生物活性的雄激素水平升高。此外血清高LH水平、高胰岛素血症也促进高雄激血症的发生。本研究提示，FAI≥3.08组(B组)基础LH、HOMA-IR及AMH水平显著高于FAI<3.08组(A组)。根据熊冬梅等[6]的研究提示，高LH/FSH比例与胰岛素抵抗在PCOS患者中可能是相互独立存在的引起高雄激素血症的原因。此外也有研究提示，高浓度的T促进AMH的分泌，可能是T间接导致卵泡发育障碍的原因之一[7-8]。

有研究显示，雄激素水平过高会导致颗粒细胞的凋亡率升高，颗粒细胞凋亡率过高会影响到卵母细胞的质量，进而影响卵母细胞的发育潜能[9]。本研究中，根据不同的FAI水平进行分组，两组PCOS患者的年龄、获卵数、受精率、卵裂率比较差异无统计学意义，但优质胚胎率FAI≥3.08组低于FAI<3.08组，且差异有统计学意义，提示FAI升高可能影响卵巢内环境，继而影响卵母细胞质量，导致最终胚胎质量的下降。与文献报道[9]类似。

本研究结果显示当FAI<3.08时，PCOS不孕患者临床妊娠率高于FAI≥3.08组，差异有统计学意义，而早期流产率则有低于FAI≥3.08组趋势。这可能与PCOS患者体内高水平的雄激素改变子宫内膜形态与内膜容受性相关细胞因子的表达，最终导致子宫内膜容受性下降有关[10]。Gonzalez[11]等研究显示高雄激素水平对胰岛素在子宫内膜间质细胞中的代谢产生不利影响。Mokhtar等[12]采用动物模型进行研究显示，T能降低种植期子宫内膜上的胞饮突数量及粘附分子水平，进而影响囊胚的着床。还有研究提示雄激素受体在分泌期子宫内膜腺上皮上高表达，降低整合素及内膜容受性分子标记同源框基因A10(HOXA10)的表达，雄激素还与子宫内膜上的雌激素受体结合，影响内膜增生及黄体期分泌，阻碍子宫内膜的生长，从而影响胚胎着床甚至导致流产[13]。

赵楠楠等[14]的研究提示具有高雄激素血症的PCOS患者胎盘局部雄激素水平升高，高雄激素血症在妊娠期可通过影响胎盘和胚胎发育引起各种不良妊娠结局，并发先兆子痫和妊娠期糖尿病。PCOS患者妊娠前已存在胰岛素抵抗，妊娠后胎盘合成的各种激素都具有拮抗胰岛素的功能，进一步加剧胰岛素抵抗，最终可导致胰岛β细胞功能受损，发展为妊娠期糖尿病。有研究提示高胰岛素血症可促进血管平滑肌细胞增生，导致血管腔狭窄、血管阻力增加及血管内皮功能障碍，最终导致妊娠期高血压疾病的发生[15]。本研究结果显示，PCOS患者常见的妊娠并发症妊娠期糖尿病以及妊娠期高血压疾病的发生率，FAI≥3.08组有高于FAI<3.08组的趋势，但差异无统计学意义，这可能与样本量较小有关，后期需要增加样本量进行进一步的研究探讨。

综上所述，PCOS不孕患者行IVF-ET助孕治疗时，血清FAI越低其妊娠结局可能越好，提示较低的FAI值对PCOS患者IVF助孕妊娠结局可能是保护因素。FAI对PCOS患者助孕结局的预测作用及其具体的作用机理值得更深入地研究探讨。

【参考文献】

[1]Fauser BC，Tarlatzis BC，Rebar RW，et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS)：the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group [J]. Fertil Steril，2012，97：28-38.

[2]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) [J]. Hum Reprod，2004，19：41-47.

[3]林秀峰，吴日然，杜静，等. 游离睾酮指数对诊断多囊卵巢综合征高雄激素血症不孕患者的价值 [J]. 中山大学学报(医学科学版)，2010，31：391-396.

[4]李书卫，许琳，陈曼玲，等. 胰岛素抵抗PCOS患者妊娠结局的影响 [J]. 中国妇幼保健，2012，27：1960-1962.

[5]庄广伦 主编. 现代辅助生育技术[M]. 北京：人民卫生出版社，2005：240-253.

[6]熊冬梅，谷霞，许良智，等. 多囊卵巢综合征患者高雄激素的相关性研究 [J]. 实用医院临床杂志，2013，10：56-58.

[7]Amer SA，Mahran A，Abdelmaged A，et al. The influence of circulating anti-Müllerian hormone on ovarian responsiveness to ovulation induction with gonadotrophins in women with polycystic ovarian syndrome：a pilot study [J]. Reprod Biol Endocrinol，2013，11：620-631.

[8]陈晓，季银芬，徐键. 抗苗勒氏管激素(AMH)与多囊卵巢综合征(PCOS)卵泡发育异常的关系 [J]. 生殖与避孕，2014，34：383-400.

[9]夏小路，蒋惠萍，马从顺，等. 降雄治疗对多囊卵巢综合征患者卵丘颗粒细胞的影响 [J]. 广东医学，2015，36：241-244.

[10]王辉，张治芬. 多囊卵巢综合征异常的内分泌激素改变对子宫内膜的影响 [J]. 生殖医学杂志，2013，22：458-462.

[11]Gonzalez D，Thackeray H，LewisPD，et al. Loss of WT1 expression in the endometrium of infertile PCOS patients：a hyperandrogenic effect? [J]. Clin Endocrinol Metab，2012，97：957-966.

[12]Mokhtar HM，Giribabu N，Muniandy S，et al. Testosterone decreases the expression of endometrial pinopode and L-selectin ligand (MECA-79) in adult female rats during uterine receptivity period [J]. Int J Clin Exp Pathol，2014，7：1967-1976.

[13]Cocksedge KA，Saravelos SH，Wang Q，et al. Does free androgen index predict subsequent pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage? [J]. Hum Reprod，2008，23：797-802.

[14]赵楠楠，崔毓桂，刘嘉茵. 多囊卵巢综合征患者妊娠期血清、胎盘局部雄激素水平的检测及评价 [J]. 生殖医学杂志，2014，23：229-232.

[15]王子莲，王冬昱. 多囊卵巢综合征患者孕期风险和预防措施 [J]. 中国实用妇科与产科杂志，2013，29：870-874.

[编辑：辛玲]

Predictive value of free testosterone index on pregnancy outcome in PCOS women undergoing IVF

LINXiu-feng，WUChang，ZHENGXiang-qiong，KEWan-na，DUJing，LIAOYue-chan，WURi-ran

ReproductiveMedicalCenter，BoAiHosipitalofZhongshan，Zhongshan528400

【Abstract】

Objective： To study the predictive value of free testosterone index on the pregnancy outcome in polycystic ovary syndrome (PCOS) women undergoing IVF.

Methods： The data of 138 PCOS women undergone IVF treatment in our reproductive center from January 2013 to December 2013 were retrospectively analyzed. The patients were divided into two groups according to free testosterone index (FAI) value：group A with FAI value<3.08 (n=94)，and group B with FAI value≥3.08 (n=44). The general condition，basic reproductive hormone levels，induced ovulation，IVF outcome，and pregnancy complications were compared between the two groups.

Results： The patients’ age，basal FSH，amount and duration of gonadotropin (Gn) used，number of oocytes retrieved，cleavage rate，incidence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)，and biochemical pregnancy rate were not significantly different between the two groups (P>0.05). The early abortion rate，gestational diabetes incidence，and gestational hypertension incidence were slightly increased in the group B，but they were not significant different (P>0.05). The basic LH levels [(7.83±4.66)U/L vs.(5.98±3.19)U/L ]，fasting insulin [(9.25±6.18)mU/L vs.(6.48±3.51)mU/L]，anti-Mullerian hormone(AMH)[(7.81±3.55)ng/ml vs. (6.78±3.62)ng/ml]，high quality embryos rate(42.90% vs. 48.60%)and clinical pregnancy rate(36.36% vs. 55.32%)in group B were significantly different with those in group A(P<0.05).

Conclusions： The lower free testosterone index value may be a good predictor for a better pregnancy outcome in PCOS women undergoing IVF.

Key words：Polycystic ovary syndrome；Free androgen index；Sex hormone binding globulin；Pregnancy outcomes

【作者简介】林秀峰，女，汉，广东中山人，硕士，副主任医师，生殖医学专业.

【基金项目】广东省医学科研基金资助项目(No.A2013876)

【收稿日期】2015-07-18；【修回日期】2015-09-03

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.006