HCG注射前雌二醇水平下降是否影响PCOS患者IVF/ICSI结局？

刘亚琼，李元，2，蔡素芬，2，罗克莉，2，龚斐，2*

(1.中南大学生殖与干细胞研究所，长沙　410008；2. 湖南中信湘雅生殖与遗传专科医院，长沙　410008)



HCG注射前雌二醇水平下降是否影响PCOS患者IVF/ICSI结局？

刘亚琼1，李元1，2，蔡素芬1，2，罗克莉1，2，龚斐1，2*

(1.中南大学生殖与干细胞研究所，长沙410008；2. 湖南中信湘雅生殖与遗传专科医院，长沙410008)

【摘要】目的探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者在控制性促排卵(COH)过程中，HCG注射前雌二醇(E2)水平下降对IVF/ICSI-ET助孕结局的影响。方法回顾性分析2011年7月至2014年7月期间，在中信湘雅生殖与遗传专科医院行辅助生殖助孕，COH过程中出现HCG注射前E2下降的95例PCOS患者的临床资料；选择同期年龄、体重指数(BMI)相匹配，COH过程中HCG注射前E2持续上升或HCG日与HCG注射前一日E2水平一致的95例PCOS患者为对照。又将E2下降组分为2个亚组：Gn减量组及自发性下降组。比较各组的基础资料、IVF/ICSI助孕结局及卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生情况。结果(1)Gn减量组的BMI及Gn使用总量显著低于对照组(P<0.05)。HCG前一天E2水平在E2下降组显著高于对照组(P=0.00)，其中，Gn减量组(16 663.90±5 163.20)pmol/L显著高于对照组(9 537.20±4 002.60)pmol/L(P<0.05)。而HCG日E2水平，在自发性下降组(9 191.40±4 494.10)pmol/L显著低于Gn减量组[(13 726.10±4 570.60)pmol/L]及对照组[(13 499.90±5 096.20)pmol/L](P<0.05)。自发性下降组COH过程中E2峰值显著低于对照组和Gn减量组(P<0.05)。Gn减量组的E2下降程度与自发性下降组比较，无显著性差异(P>0.05)。(2)IVF/ICSI结局方面，各组的回收卵母细胞数无显著性差异(P>0.05)，但E2下降组的卵母细胞回收率显著低于对照组(75.64% vs. 93.73%，P=0.00)，其中Gn减量组卵母细胞回收率最低(73.56%)，自发性下降组居中(84.76%)，对照组最高(93.73%)；各组的优胚率、临床妊娠率、胚胎种植率、因OHSS取消移植率、中重度OHSS发生率比较，均无显著性差异(P>0.05)。结论PCOS患者在COH过程中出现HCG注射前E2的下降，可能会导致卵母细胞回收率下降，但无论自发性下降或是Gn减量所致的下降，并不影响IVF/ICSI的临床结局。

【关键词】控制性促排卵；雌二醇；多囊卵巢综合征；妊娠结局

(JReprodMed2016，25(2)：123-128)

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的女性内分泌紊乱性疾病，约占生育期女性的4%～12%，PCOS患者行IVF/ICSI助孕治疗时，发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险约为10%；而一般人群OHSS的发生风险只有0.5%～4.0%[1]。因此，在控制性促排卵(COH)过程中，对PCOS患者应更加严密地监测E2水平。通常情况下，注射HCG前，血清E2水平是逐渐升高的。但既往文献报道，在HCG注射前部分患者会出现E2水平下降[2-5]。在临床中，我们同样发现部分PCOS患者在注射HCG前E2水平下降。HCG注射前E2水平下降是否影响妊娠结局，是否需要取消移植周期，在临床上尚无明确观点。本研究旨在比较E2下降组及其亚组与对照组的妊娠结局，分析HCG注射前E2水平下降对IVF/ICSI-ET妊娠结局的影响，为今后的临床治疗提供依据。

资料与方法

一、研究对象与分组

回顾性分析2011年7月至2014年7月期间，在中信湘雅生殖与遗传专科医院行辅助生殖助孕，COH过程中HCG日E2水平低于HCG前日即E2下降的95例PCOS患者(E2下降组)的临床资料，选择同期年龄、体重指数(BMI)相匹配，COH过程中HCG注射前至HCG注射日E2持续上升或HCG日与HCG注射前一日E2水平持平的95例PCOS患者为对照组。纳入标准：PCOS的诊断满足2003年鹿特丹标准[6]、年龄18～38岁、BMI<30 kg/m2。排除标准：有其他影响妊娠的疾病，如子宫畸形、宫腔粘连、子宫内膜异位症、子宫肌瘤(粘膜下肌瘤或非粘膜下肌瘤但肌瘤尺寸>4 cm和/或子宫内膜受压)、高泌乳素血症、输卵管积水未处理者、有不良孕史、因染色体异常行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)者，以及因感染、出血、患者个人原因等取消移植者。

又根据卵泡晚期是否减少促性腺激素(Gn)的用量，将E2下降组分为2个亚组：Gn减量组(74例)及自发性下降组(21例)。比较各组的基础资料、IVF/ICSI助孕结局及OHSS的发生情况。

二、研究方法

1.促排卵、取卵及胚胎移植：根据患者年龄、不孕原因、基础卵泡数、基础FSH、既往促排结果等情况个体化地选择促排方案，主要包括长方案与改良超长方案[7]。月经不规律者，给予炔雌醇环丙孕酮片(达英-35，拜耳，德国)预处理一周期控制月经周期。一般采用长方案；对于BMI>25 kg/m2、LH/FSH比值>2、合并子宫肌瘤或者长方案1次降调后未达到降调标准者，采用改良超长方案。当内分泌及B超结果提示达到降调节标准[7]时给予促性腺激素(Gonal-f，雪兰诺，瑞士；Puregon，默沙东，美国；丽申宝，珠海丽珠；HMG，珠海丽珠；贺美奇，辉凌公司，德国)，根据患者基础情况，Gn的起始剂量为112.5～150 U/d。根据激素水平及卵泡发育速度，及时调整Gn用量。有OHSS发生风险时，酌情减少Gn 37.5～75 U/d。当≥18 mm的卵泡数占≥14 mm卵泡数的60%～70%，或≥20 mm的卵泡数占≥14 mm卵泡数的40%～50%，或E2达734～1 101 pmol/L时，予以重组人绒毛膜促性腺激素(rHCG，艾泽，默克雪兰诺，德国)或HCG(乐宝得，珠海丽珠)诱导排卵。

常规HCG注射后34～36 h后B超引导下取卵。IVF/ICSI操作和黄体支持按照常规进行。胚胎移植在HCG日后第3天进行，移植胚胎数根据胚胎情况及患者意愿决定：一般情况移植2枚胚胎；当胚胎评级较差时，可考虑移植3枚胚胎或者行囊胚培养。HCG日E2>25 620 pmol/L或取卵数大于28个，或者患者出现严重腹胀、恶心、呕吐等严重不适时取消本周期鲜胚移植。

2.观察指标：患者的基础资料包括：年龄、bFSH、HCG前日及HCG日的内分泌激素水平、总Gn用量、获卵数、受精卵数、优胚数、移植胚胎数。助孕结局指标：卵母细胞回收率、正常受精率、优胚率、临床妊娠率、胚胎种植率；评估OHSS发生等指标：因OHSS取消移植率、中重度OHSS发生率。E2的下降程度：(HCG前日E2-HCG当日 E2)/HCG前日E2。

正常受精是指受精卵出现2个原核(2PN)；IVF的正常受精率=2PN数/总卵数，ICSI的正常受精率=2PN数/MⅡ卵数。胚胎评分依据第3天(D3)卵裂球大小及碎片情况评分[8]；优质胚胎的定义是6细胞Ⅱ级以上的D3胚胎。卵母细胞回收率=回收卵母细胞数/穿刺卵泡数。胚胎种植率=妊娠孕囊数/移植胚胎数。临床妊娠指移植后28 d行B超检查可观察到胚芽及心管搏动者。

OHSS的诊断及分度根据临床症状和实验室生化指标，并参考既往OHSS文献的报道[9-11]。中度OHSS者定义为有较严重腹胀及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状者，伴有轻度少尿，腹水，卵巢增大可达10 cm，实验室检查轻度血细胞比容升高、低蛋白血症等；重度OHSS定义为出现中度或明显腹水，且至少伴有以下条件中任两项者即可诊断：卵巢增大(最大经线大于10 cm)、血细胞比容>45%、白细胞计数>15×109/L、胸水、呼吸困难、少尿或肝功能受损等。

三、统计学处理

结果

一、各组基础资料比较

各组患者的年龄、不育年限、bFSH值、促排时间比较，均无显著性差异(P>0.05)；对照组与E2下降组的BMI、Gn总量比较，无显著性差异(P>0.05)，但与亚组比较，Gn减量组的BMI显著低于自发性下降组及对照组(P=0.014)；Gn减量组Gn总量为(1 460.38±638.28)U，显著低于对照组的(1 697.26±608.50)U(P=0.018)，而自发下降组的Gn总量[(1 744.04±755.26)U]与对照组比较，无显著性差异(P>0.05)。

HCG前日(D-HCG-1)的E2水平在E2下降组显著高于对照组(P<0.05)。其中，Gn减量组的(16 663.90±5 163.20)pmol/L显著高于对照组的(9 537.20±4 002.60)pmol/L(P<0.05)，而自发性下降组(10 112.90±4 652.20)pmol/L与对照组比较无显著性差异(P>0.05)。E2下降组与对照组的HCG日E2水平比较无显著性差异(P>0.05)；但自发性下降组的HCG日E2水平(9 191.40±4 494.10)pmol/L显著低于Gn减量组(13 726.10±4 570.60)pmol/L及对照组(13 499.90±5 096.20)pmol/L(P<0.05)。就E2峰值而言，自发性下降组的峰值显著低于对照组和Gn减量组(P<0.05)。Gn减量组的E2下降程度为(16.30±16.40)%，自发性下降组的下降程度为(9.60±11.60)%，二者比较无显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1　各组基础资料比较 (x-±s)

注：与对照组比较，*P<0.05；与Gn减量组比较，#P<0.05

二、各组IVF/ICSI-ET妊娠结局比较

E2下降组及其亚组与对照组的回收卵母细胞数比较，无显著性差异(P=0.056)，但是E2下降组的卵母细胞回收率显著低于对照组(75.64% vs. 93.73%，P=0.00)，其中，Gn减量组卵母细胞回收率最低(73.56%)，自发性下降组居中(84.76%)，对照组最高(93.73%)，3组间比较有显著性差异(P=0.000)。就2PN率而言，对照组与E2下降组相比无显著性差异(P>0.05)，但自发性下降组(69.88%)显著高于Gn减量组(61.48%)及对照组(61.02%)(P=0.023)。各组的优胚率、移植胚胎数比较，均无显著性差异(P>0.05)；E2下降组与对照组的临床妊娠率(82.28% vs. 78.57%)及胚胎种植率(61.78% vs. 55.75%)比较，无显著性差异(P>0.05)；Gn减量组、自发性下降组与对照组比较，亦无显著性差异(P>0.05)。E2下降组中因OHSS取消鲜胚移植率、中重度OHSS的发生率分别为10.53%和2.11%，对照组分别为8.42%和4.21%，组间比较无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2　各组IVF/ICSI促排情况及妊娠结局比较[(x-±s)，n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05；与Gn减量组比较，#P<0.05

讨论

在COH过程中，对E2水平进行监测，能有效反映卵巢的反应性、卵泡生长情况等。有学者认为GnRH-a方案的COH过程中，E2的下降意味着即将排卵，不利于取卵，妊娠率下降[2-3]。E2的下降是取消COH周期的潜在指标[4]。而Fisher等[5]发现在COH过程中，E2水平下降对助孕结局的影响与药物剂量调整与否相关。自发性的E2水平下降者，其获卵率、受精率下降，妊娠率降低；但是因用药策略改变引起的E2水平下降者，即使下降程度较大，也不会影响妊娠结局。而Styer等[2]通过对65个HCG前日E2下降周期与对照周期的比较，发现血清E2水平的下降(包括自发性或Gn用量减少引起的下降)，与持续上升者相比，成熟卵母细胞数、临床妊娠率及流产率均无明显差异。

关于卵泡晚期血清E2水平下降对IVF/ICSI-ET妊娠结局的影响，目前尚未达成共识。相对于其他已发表的研究，本研究着重讨论PCOS患者在注射HCG前1 日与注射当天E2水平变化与妊娠结局的相关性。

卵泡液中E2水平与颗粒细胞数量及卵泡的成熟(大小)相关[12]，既往研究发现，在颗粒细胞中，E2能强化FSH刺激细胞分裂的作用，诱导芳香化酶活性。在卵泡膜细胞中，雌激素能抑制雄激素产物，而高水平的雄激素是卵泡退化闭锁的标志[5]。因此，本研究中可能由于部分卵泡对Gn无反应，导致颗粒细胞减少或芳香化酶活力降低，E2自发性下降，导致卵泡液中雄激素增加，最终诱导卵泡闭锁，使得卵母细胞回收率显著低于对照组。各组患者中，自发性下降组的BMI相对较高、年龄略小，Gn量也相对较高，推测对于卵巢储备功能较好的PCOS患者，相较于年龄，卵泡对Gn的反应性更大程度决定于患者是否肥胖，但其确切的作用机制还有待进一步的实验验证。而E2自发性下降的PCOS患者有更优的正常受精率，可能与这部分患者卵巢中发育不良的卵泡自然闭锁，反而改善了整体获得的卵母细胞的质量有关。

临床经验发现，对于体重较轻的PCOS患者，COH过程中发生过度刺激的风险较大[13-14]，为防止OHSS的发生，可能需要调整Gn剂量，故本研究中BMI相对较小的Gn减量组，Gn总量也相对较小。当停止或减少外源性FSH对卵巢颗粒细胞的刺激时，能促使颗粒细胞凋亡[15]。并且不同直径的卵泡对Gn的敏感阈值不一致，小卵泡的阈值高于大卵泡[16]。因此，在卵泡晚期减少Gn用量，部分卵泡的颗粒细胞凋亡，导致较小的卵泡闭锁，使E2水平下降，而大的卵泡仍可以继续生长、成熟。虽然卵母细胞的回收率下降，但最终获卵数不受影响。

而在优胚率及妊娠率、胚胎种植率等方面，E2下降组及其亚组与对照组均无显著性差异，提示对于PCOS患者，无论是外源性或内源性的因素，HCG注射前E2水平的下降，可能并不影响其卵母细胞质量及胚胎质量，最终不影响IVF/ICSI-ET的助孕结局。正如Garcia-Velasco等[17]研究报道的，即使因用药的原因，E2水平下降程度高达50%时，也不会降低胚胎种植率，临床上仍然可以行取卵术，因此并不建议轻易取消COH周期。

对于PCOS患者，OHSS是COH周期中较常见的并发症。考虑到妊娠率及OHSS发生风险，Joo等[18]认为COH的目的在于获得最优卵泡，而不是为获得最多卵泡反而损害子宫内膜容受性和胚胎种植。本研究结果中，虽然Gn减量组的E2峰值显著高于对照组，却没有增加因OHSS风险取消移植率，并且Gn减量组的中重度OHSS发生率相较于对照组有降低趋势。但样本量较小有关，无统计学差异。后续研究应该增加样本量，以期获得更为准确的结果。

综上所述，PCOS患者在COH过程中出现HCG注射前E2的下降，可能会导致卵母细胞回收率下降，但无论自发性下降还是Gn减量所致的下降，都不影响IVF/ICSI助孕的临床结局。因此，对于有OHSS发生风险的PCOS患者，临床上应该选择温和、个体化的COH方案，及时调整Gn的用量以预防OHSS发生；并且，当卵泡发育符合HCG注射标准时，即使E2水平的下降可能降低卵母细胞的回收率，也应适时、准确地掌握好HCG的注射时机，以获得令人满意的妊娠结局。

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[编辑：肖晓辉]

作者书写关键词须知

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3.肿瘤的标引。肿瘤(neoplasm)包括癌(cancer)、瘤(tumor)和囊肿(cyst)。MeSH中对肿瘤有两种表达方法，一种是按发病部位表达(如肺肿瘤，胃肿瘤等)，一种是按组织类型表达(如“腺癌”、“癌，鳞状细胞”等)，MeSH中对亚性肿瘤和良性肿瘤未加区别，其亚性程度由肿瘤的组织类型决定，因此，对肿瘤研究类文章的主题词标引，尽可能标引两个主题词，分别表明发生部位和组织类型，如胃腺癌需标引“胃肿瘤”和“腺癌”。

4.缩写词一般应按MeSH还原为全称，如“HBsAg”标引为“乙型肝炎表面抗原”。

5.列关键词时，各词汇之间用分号，以便倒装的词汇(如“结核，肺”)与顺装词汇明显地分开。英文关键词每个词第一个字母要大写。

本刊编辑部

Would estradiol levels decline prior to HCG administration affect IVF/ICSI outcome in PCOS women?

LIUYa-qiong1，LIYuan1,2，CAISu-fen1,2，LUOKe-li1,2，GONGFei1,2*

1.ReproductiveandStemCellInstitute，CentralSouthUniversity，Changsha410008

2.HunanCITICXiangyaReproductiveandGeneticHospital，Changsha410008

【Abstract】

Objective： To investigate the effect of estradiol levels decline before HCG administration on IVF/ICSI outcomes in PCOS women.

Methods： This retrospective cohort study based on a prospectively collected data base in Reproductive & Genetic Hospital CITIC-XIANGYA from July 2011 to July 2014，and all patients underwent IVF/ICSI treatment. Ninety five PCOS patients with E2levels decline prior to HCG administration were matched for age and BMI with 95 control PCOS patients whose E2levels continued to rise or maintain until HCG day. The patients in E2decline group was divided into two subgroup：Gn dose reduction group and E2spontaneous decline group. IVF/ICSI outcomes including oocytes retrieved，normal fertilization rate，good quality embryo rate，implantation rate，pregnancy rates and the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) were compared among the groups.

Results： The BMI and total rFSH dosage used in the Gn dose reduction subgroup were significantly lower than those in the control group (P<0.05). The E2levels on the day prior to HCG administration in E2decline group was significantly higher than that of control group(P=0.00). Among them，the E2levels in the Gn dose reduction group [(16 663.9±5 163.2)pmol/L ]were significantly higher than those in the control group [(9 537.2±4 002.6)pmol/L] (P<0.05). However，the E2levels on HCG day in the E2spontaneous decline group [(9 191.4±4 494.1)pmol/L] were significantly lower than those in Gn dose reduction group [(13 726.1±4 570.6)pmol/L] and control group[(13 499.9±5 096.2)pmol/L] (P<0.05). The peak E2levels were in E2spontaneous decline group significantly lower than those in Gn dose reduction group or control groups (P<0.05). The decrease degree of E2level was not significantly different between the Gn dose reduction group and the E2spontaneous decline group (P>0.05). The number of retrieval oocyte was not significantly different among the groups(P>0.05)，but the oocyte retrieval rate in E2decline group was significantly lower than that in the control group (75.64% vs. 93.73%，P=0.00). Among them，the oocyte retrieval rate in Gn dose reduction group was the lowest (73.56%)，the E2spontaneous decline group in the middle (84.76%)，and that in the control group was the highest(93.73%). There were no differences in good quality embryo rate，clinical pregnancy rate，implantation rate，cancellation rate caused by OHSS，and incidence of moderate or severe OHSS among the groups (P>0.05).

Conclusions： The E2decline prior to HCG administration during COH would reduce oocyte retrieval rate in PCOS women with a high risk of OHSS，but which would not impair the IVF/ICSI outcome，no matter E2decline is caused by Gn dosage reduction or spontaneously occurrence.

Key words：Controlled ovary hyperstimulation；Estradiol；Polycystic ovary syndrome；Pregnancy outcome

【作者简介】刘亚琼，女，湖南益阳人，硕士研究生，生殖工程专业.(*通讯作者)

【收稿日期】2015-09-04；【修回日期】2015-12-18

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.004