微量元素与阿尔茨海默病(9)

秦俊法

(中国科学院上海应用物理研究所，上海　201800)



微量元素与阿尔茨海默病(9)

秦俊法

(中国科学院上海应用物理研究所，上海201800)

摘要：阿尔茨海默病(AD)是目前老年人最为关注的重要健康问题。中国55岁以上人群的AD患病率已超过2.0%，患病总人数在600万以上，中国已成为全球痴呆人数最多、速度增加最快的国家。至今人们对该病病因及其机制的了解仍然有限，亦无有效的药物可以阻止和治疗该病的发生和发展。该文在前人研究的基础上，全面总结并提出了该病病理的微量元素稳态障碍假设，详尽阐述了新学说的三个组成部分及四个方面的实践证据。

关键词：阿尔茨海默病；流行现状；中国；微量元素；微量元素稳态障碍；病因学；中药治疗

(3)特种元素补充剂。在AD等神经退行性疾病中，有些元素，如Fe、Cu、Zn、Al等，在脑中的累积是导致这类疾病发生、发展的重要原因；而有些元素的缺乏，如Se、Li等，在AD的病理机制中也起着不可忽视的作用。因此，补充某些特种元素也就成为AD冶疗的重要策略。

硒补充剂。补硒防止和延缓AD形成的动物实验结果相对比较一致，而人群干预试验结果则不尽一致。

动物实验结果表明，补充硒或其化合物可通过抗氧化应激、降低Aβ沉积、降低tau蛋白过磷酸化、调节信号传导和改善认知功能等方面的作用延缓AD的形成和发展(表52)。例如，用硒代蛋氨酸预处理大鼠海马区神经元后再用铁/过氧化氢或Aβ处理细胞，发现硒能通过诱导产生GPx活性而增大细胞存活率；用突触核蛋白处理大鼠成神经瘤细胞，硒代蛋氨酸能通过抗氧化应激而防止神经退行性病变；用谷氨酸盐在神经细胞中诱导脂质过氧化，添加依布硒啉(Ebselen)能阻止上述过程(刘琼等，2012)。补充有机硒的转基因动物实验和用亚硒酸钠处理的神经细胞实验得出一致结论：硒可用于AD的防治。喂食有机硒(Sel-plex)的APP/PS1小鼠，其Aβ斑块沉积、DNA和RNA氧化水平显著降低；用亚硒酸盐处理的原代神经细胞可免受脂质氧化应激和Aβ毒性，拯救神经细胞的退行性病变(GWON等，2010)。对两类转tau基因、能产生NET病理特征的小鼠(P301L突变体PR5和K 3691突变体K3小鼠)长期喂食硒酸钠，能降低海马区tau过度磷酸化和完全消除神经纤维缠结，获得较好的空间学习和记忆能力，防止神经退化。由于硒酸钠能减轻多种AD模型小鼠中的tau病理特征，因此它有望发展成以tau为靶点治疗的AD药物(CORCORAN等，2010)。另有研究发现，每两天服用100 μg有机硒有利于维持AD患者病情，补充Colostrinin(一种牛初乳中的富含脯氨酸的多肽，可治疗包括AD在内的多种疾病)则效果优于有机硒(LESZEK等，1999)。补充含硒混合物可以改善认知功能,例如，胆碱脂酶抑制剂和抗氧化剂联合使用(CORNELLI，2010),维生素和微量元素补充剂联合使用(CHANDRA，2001)，均可达到一定的目的。

表52　补硒延缓AD的某些实验研究

注：① 研究者为第一作者;② 资料来源：文献[43]。

锂补充剂。锂对动物和人具有营养学上的重要性，并能影响生长发育、生殖功能、内分泌功能、行为功能和许多酶的活性。1949年以来的许多临床研究证明，锂(主要是碳酸锂形式)对治疗躁狂抑郁性精神病、精神分裂症、行为障碍、癫痫有益，至今仍广泛地应用于许多临床医学中(秦俊法，2013)。最近的分子生物学研究发现，锂盐有两个新的作用：一是可以抑制糖原合成激酶GSK-3活性，二是可以增加保护性蛋白Bel-2水平。GSK-3主要存在于脑中，它能调节tau蛋白和β-Catenin，这两种成分都在AD的病理发生中起主要作用。抑制GSK-3α可拮抗tau蛋白所致的毒性和减少Aβ的产生，抑制GSK-3β可减少tau蛋白的沉积，降低神经元的变性。Bel-2蛋白家族是细胞生成和死亡的调节因子，大量体外和动物实验证明，Bel-2不但能使神经元抵抗各种损害，而且可防止神经元的变性，促进轴变的再生，从而防止神经元死亡(宋煜青等，2002)。这些发现说明，锂盐这个传统用于治疗情感性障碍的药物有可能应用于治疗中枢神经系统退行性变的疾病。

近年来的临床前和临床研究为锂盐治疗AD提供十分有用的佐证。例如，2004年在美国费城举行的第九届阿尔茨海默病及相关疾病大会上，巴西圣保罗大学科学家报告说，他们对74名患有躁狂抑郁症的老年人群进行观察，发现在使用锂盐治疗的患者中，只有4%的人患上了AD症，而不使用锂盐的患者患上此病的比例为21%。日本冈山大学的科学家也在同一次大会上报告说，锂盐能大大减少实验鼠脑部的“缠结”和“淀粉斑”。TERAO(2006)的研究表明，过去和/或现在用锂盐治疗的AD病人，MMSE评分明显好于没有任何锂盐治疗史的病人，作者指出，锂对AD的预防作用可能有两种机制，一是通过对情感障碍的预防剂效应间接预防痴呆，二是直接通过抑制GSK-3α和GSK-3β预防痴呆。THOMAS等(2009)在一项随机、单盲、多中心较大规模对照试验研究中发现，AD病人脑和血清中BDNF(脑源性神经营养因子)降低，而用锂治疗的AD病人血清BDNF水平显著增加；ADAS-cog(AD评定量表-认知项积分)显著降低；认知功能损害与血清锂含量呈负相关。2011年5月出版的一期《英国精神病学杂志》报道：低剂量锂可以延缓AD病程，延缓记忆力衰退和认知能力退化。一项随机对照试验表明，遗忘型轻度认知障碍患者服用锂盐治疗后，脑脊液中磷酸化tau蛋白含量降低，认知能力改善，耐受良好，无不良反应。王淑敏等(2014)在细胞水平上探讨了氯化锂通过调节GSK-3β活性防治AD的机制，结果表明，用氯化锂处理后，细胞内GSK-3β蛋白表达明显减少，β-Catenin、Cyclin D的表达明显增加；氯化锂可明显抑制转染后SH-SY5Y细胞的生长；GSK-3β是一个潜在的AD治疗靶点。早先，张玉梅等(2009)还发现，碳酸锂对帕金森病(PD)模型哺乳动物也有明显的治疗作用，不仅在大鼠黑质内直接注射可有效减少黑质神经元的死亡，改善动物的行为症状，而且采用腹腔给药也有效。周小平等(2012)也在研究中得出结论：丙戊酸联合碳酸锂对MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的帕金森模型小鼠有明显的治疗作用。

由上可见，补充锂盐有助于防治包括AD和PD在内的神经退行性疾病。

(4)中药多功能调节剂。中草药(简称中药)含有多种营养成分和药效成分，而且既含有有机药成分，又含有无机药成分，就微量元素而言，每种中药材中都含有几十种元素。单味中药是一个化学分子库，复方中药更是多个化学分子库的组合。按中药药性和君、臣、佐、使原则配伍组成的方剂或复方，各单味药的活性成分重新组合后，或产生新的有效物质，或相互协同而增加疗效，或互相拮抗而降低毒性，从而构成一个复杂的多组分药物治疗体系。中药治疗就是用一个或多个药物分子库调节人体的系统性功能或整体功能。因此，单味中药是人体的功能调节剂，中药复方或方剂更是人体多功能综合调节剂。

中国科学家的实验研究和临床观察结果表明，无论是单味中药或复方中药似能有效地控制和延缓AD的病程，改善临床症状。而且总体上，单纯中药治疗AD的总有效率高于单纯西药治疗，中药与西药结合治疗的疗效又优于单纯西药或单纯中药的疗效。

① 单味中药对AD的干预作用。单味中药，大多通过提取其有效药成分，在细胞模型研究、转基因动物模型研究或临床研究中证明对AD有一定的干预作用，主要体现在：中药或其提取物能拮抗Aβ的形成、减少tau蛋白的过度磷酸化、保护神经元或神经纤维、抑制炎性反应、预防或降低氧化应激、抑制γ-分泌酶活性。常用中药及其提取物如表53所示。

表53　对AD有干预作用的部分中药

注：资料来源：刘美霞等(2014)、杨卉等(2014)、王涛涛等(2014)、王赟等(2014)。

② 中药复方制剂对AD的干预作用。中药复方制剂，已通过大量实验研究和临床观察证明对AD具有益作用和显著疗效。从1992 — 2012年，我国公开发表的使用中药治疗AD的相关发明专利申请数达776项，授权量达347项(表54)。从1997 — 2006年，我国以中药治疗AD的临床试验文献(提供药物信息)有185篇，使用频次较高的中药为石菖蒲、远志(表54)。

表54　中国1992 — 2012年中药治疗AD的发明专利

注：① 中国目前正处于专利申请快速增长期，② 资料来源：吴亚男 等(2014)。

表55　中药复方治疗AD使用频次较高的中药

注：① 资料来源：于琦等(2011)，② 总文献数185篇。

③ 单一中药与单一西药治疗AD的疗效比较。张艳霞等(2012)对2010年前用中药治疗AD的随机对照试验结果进行了系统评价，共查到322篇文献，最终纳入7项单一用中药和单一用西药治疗的随机对照试验报告。用固体效应模型或随机效应模型统计结果表明，单一中药治疗(治疗组)的总有效率均高于单一西药治疗(对照组)，差异有统计学意义(表56)。治疗组的MMSE(简易精神状态量表)、ADL(日常生活能力量表)、HDS(长谷川痴呆量表)、MQ(记忆商)评分改善也较为突出：认知功能和精神状态明显改善，记忆力显著提高。

表56　单一中药和单一西药治疗AD疗效比较

注：单一中药治疗组治疗400例、有效320例，总有效率为80.00%，单一西药治疗对照组治疗273例、有效192例，总有效率为70.32%。

④ 中西药联合治疗与单一西药或单一中药治疗AD的疗效比较。梁娟芳等(2014)报道，截至2013年，其查到相关文献93篇，最终纳入15项随机对照试验，其中对照组为单一服用西药的为13个，对照组为单一服用中药的为2个。Meta分析结果显示，与对照组比较，中西药联合治疗的疗效优于任一单一疗法(表57、表58)。所用中药包括：补肾益精健脑安神方药、自拟方剂、补肾益髓汤、补肾益髓养脑化痰汤、益智健脑颗粒、还少益智汤、七福饮、中药汤剂、参附注射液、大补阴丸、参茸地黄丸；所用西药包括：哈伯因、低分子左旋糖酐、西比灵、多奈哌齐、吡拉西担、尼基地平、利斯的明、都可喜。中西药联合治疗与单一西药治疗的总有效率分别为85.09%与69.82%；中西药联合治疗与单一中药治疗的总有效率分另为89.33%与71.15%。联合治疗效果均优于单一治疗。

⑤ 中药治疗AD的作用特点。100多年来的医药研究表明，对于AD应当针对多靶点、多途径治疗，同时将治疗时机提前到痴呆发生前(即MCI阶段)，才有可能在AD的药物干预领域实现新的突破。中药的多元素、多成分、多功能特征以及中医的整体观、系统观理念恰好与此不谋而合。中国首都医科大学宣武医院近十多年来对中药复方参乌胶囊及中药提取物何首乌二苯乙烯苷、山茱萸环烯醚萜苷、淫羊藿黄酮和淫羊藿苷的研究成果表明，这些中药的特点是：作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径；具有明显的神经保护、神经营养和再生作用；对线粒体和突触更有明显的保护作用。由于线粒体功能障碍和突触丢失发生在神经元死亡之前，突触丢失与认知功能密切相关，因此，将线粒体和突触作为早期治疗靶点的中药可望用于AD的早期干预或轻度认知障碍的治疗，从而有可能真正实现阻止或延缓痴呆的发生与进程(李林、张兰，2012)。例如，参乌胶囊由何首乌、淫羊藿、人参、石菖蒲、葛根、川芎6味“补肾填髓”中药组成，在对其进行了临床前药学、药理学和毒理学研究后，已完成轻中度AD、轻度认知障碍期(MCI)的前3期临床试验，证明有良好的应用前景。参乌胶囊6味中药9个主要成分也都在AD发病机制不同靶点发挥作用，其中尤以何首乌二苯乙烯苷的作用靶点最多，并也已对其进行了治疗轻中度AD的Ⅱ期临床研究。研究这些中药药理作用及其机制的拟AD动物模型和细胞模型如表58所示。实验研究和临床研究结果表明，这些药物除可能治疗AD外，还有可能用于治疗血管性痴呆(如参乌胶囊)或具有治疗帕金森痴呆、路易体痴呆的应用前景(如何首乌二苯乙烯苷(泰思胶囊))。

表57　联合治疗与单一治疗AD的疗效比较

注：中西药联合治疗与单一西药治疗AD的总有效率分别为89.09%和69.82%；中西药联合治疗与单一中药治疗AD的总有效率分别为89.33%和71.15%。

表58　研究参乌胶囊和二苯乙烯苷药理作用机制的动物模型和细胞模型

表57(续)

中药制剂实验模型参乌胶囊7慢性脑缺血致痴呆大鼠模型8糖尿病复合脑缺血致痴呆大鼠模型二苯乙烯苷1APP转基因小鼠模型2Aβ脑室注射小鼠模型3基底前脑胆碱能神经元损毁大鼠模型4线粒体功能障碍拟AD大鼠模型和细胞模型5自然衰老大鼠6自然衰老小鼠脑内突触7D-半乳糖致自由基增高脑老化小鼠模型8高胆固醇血症致Aβ增高大鼠模型9慢性脑缺血致痴呆大鼠模型10急性脑缺血动物模型(小鼠、沙土鼠、大鼠)11神经细胞损伤模型(Aβ、H2O2、谷氨酸、缺糖缺氧致神经细胞损伤4种细胞模型)12α-synuclein基因转染细胞模型13MPP+致神经细胞损伤模型14α-synuclein基因转染复合MPP+损伤细胞模型

7小结

(1)中国是目前世界上痴呆人数最多、增加速度最快的国家，55岁以上人群的AD患病率已达2.2%，患病总人数已超过600万。AD已成为老年人最为关注的第一位疾病。

(2)既有诸多AD病因假设或学说均无法单独解释AD的病理及作用机制，也无有效的药物可以预防和治疗AD的发生和发展，微量元素稳态障碍学说便应运而生。

(3)微量元素稳态障碍假设的理论基础包括：微量元素平衡医学理论、分子生物学技术和基因蛋白质组学原理。微量元素可望成为AD诊断的新标志物和治疗靶点。

(4)AD病理新学说得到了临床样品检测数据、流行病学调查数据、现代实验研究数据和治疗药物临床试验数据四个方面证据的支持。

(5)中药复方(制剂)治疗AD具有多元素、多途径、多靶点的特征，这将会促进药物干预阻止和延缓AD发生和发展获得突破。

(全文完)

Trace Elements and Alzheimer’s Disease(9)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences， Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

Abstract：Alzheimer’s disease (AD) is currently the most elderly pay close attention to the important health problems. People over the age of 55 Chinese AD prevalence rate has reached more than 2.0%. The patients in the total number of more than 6 000 000. China has become the world largest number of dementia，the speed of the fastest increase. Yet people still limited understanding of the etiology and mechanism of the disease，and there is no effective drugs can prevent and treat the occurrence and development of the disease. In this paper，on the basis of previous studies to comprehensive summary and put forward the disease pathology of trace element static obstacles hypothesis，Detailed elaborated the three part of the new theory and the practice of the four aspects of evidence.

Key words:alzheimer’s disease；epidemic situation；China；trace elements；trace elements dyshomeostasis；etiology; Chinese medicine treatment

收稿日期：2015-03-15

中图分类号：R 592

文献标识码：A

文章编号：1006-446X(2016)01-0001-08