条件化恐惧复发的动物模型及相关神经机制*

付 娟 郑希耕 刘正奎

(1中国科学院心理研究所心理健康重点实验室, 北京 100101)

(2滨州学院生命科学系, 山东滨州 256603)

近年来, 随着自然灾害(地震、雪灾、海啸)、人为灾害(战争、各种矿难、空难、恐怖事件)的不断发生, 创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)的发生率明显增高。所谓PTSD是指个体由于经历对生命具有威胁的事件或严重的创伤, 导致症状长期持续的精神障碍(安献丽, 王文忠, 郑希耕, 2009)。条件性恐惧(conditioned fear)模型是模拟 PTSD的典型动物模型, 主要研究恐惧记忆的获得、存储、提取和消退等过程。该模型以经典的巴普洛夫条件反射为基础, 即一个中性刺激(如声音或灯光)与一个伤害性刺激(非条件化刺激, unconditioned stimulus, US, 如电击(重复配对呈现后,中性刺激将转变为条件化刺激(conditioned stimulus, CS)进而能够单独引起机体的恐惧反应(条件化反应, conditioned response,CR), 包括防御反应以及相应的自主神经功能与内分泌活动的改变。条件化恐惧建立之后, 如果仅 CS重复呈现而不呈现 US, 则 CS引起机体条件化恐惧反应的能力将逐渐减弱乃至丧失, 该过程即为恐惧消退(Davis, Walker, & Myers, 2003)。目前, 临床上常用基于消退原理的暴露疗法治疗创伤后应激障碍。但是, 此治疗方法也仅能对部分 PTSD患者产生较好的疗效, 并且经过治疗的PTSD患者也还有出现创伤症状再度恶化的可能,即复发现象。Choy等人研究发现, 对PTSD患者进行暴露治疗后的 6个月至 3年半的时间里, 创伤症状再度复发的比率可高达 30%～50% (Choy,Fyer, & Lipsitz, 2007)。提示条件性恐惧的复发可能是PTSD治疗中的关键问题。

1 恐惧复发相关动物模型

早在1979年Bouton就已经发现消退学习只是能够抑制条件化恐惧记忆的表达,而不能擦除已获得的条件化恐惧记忆。即经过消退以后, 原来 CS与 US之间习得的条件化记忆(conditioned memory)仍然存在, 只是没有表现出来, 并且消退训练同时还形成一种新的消退记忆(extinction memory), 两种记忆同时存在, 相互竞争(Bouton,García-Gutiérrez, Zilski, & Moody, 2006)。经过消退学习后不同的刺激因素会再次诱发个体对条件刺激的恐惧反应, 这一现象就是恐惧复发, 并且复发是具有异质性的, 下面分别介绍研究较多的几种恐惧复发模型(Bouton & Swartzentruber,1991)。

1.1 重建(Reinstatement)

重建是指恐惧消退以后再次暴露与恐惧训练时相同的US (非条件化的伤害性刺激, 一般为电击), 当用 CS (为条件化刺激, 恐惧训练时与 US匹配呈现, 一般为声音或灯光)来测试时, 恐惧反应增强(即复发)的现象。因CS伴随在整个消退过程中, 所以重建的获得在某种程度上也依赖于消退学习, 属于创伤刺激诱发的复发, 这种形式的复发程度受到消退后创伤刺激所在环境的影响。在临床上, 经治疗后的应激事件会破坏已有的治疗效果使创伤症状再度复发, 重建模型很好的模拟了这一现象。

1.2 续新(Renewal)

续新是以依赖空间背景为主的过程, 指个体在一种环境中习得了恐惧反应, 而在另一种不同的环境中进行消退训练, 那么, 当其再次进入第一次习得恐惧的环境或者另一个不同于消退环境的新的环境时, 都可能会出现恐惧反应再度复发的现象, 属于情境依赖的复发。续新效应表明, 只有当条件刺激在消退环境(暴露治疗环境)中出现时, 才能够抑制已习得的条件性恐惧反应, 而当条件刺激在不同于治疗环境的其他环境中出现时,个体仍有可能对条件刺激产生恐惧反应。这对临床上的治疗是一个极大的挑战, 患者的生活环境不可能局限于治疗室。

1.3 自发恢复(Spontaneous recovery)

自发恢复是以时间依赖为主的过程, 指消退训练的效果会随着时间的推移而降低, 对已习得的条件性反应进行消退训练后立即测试, 消退效果比较明显, 如果消退过后间隔一段时间再进行测试, 就有可能出现复发的现象。这也是临床治疗上的一大难题。

除以上 3种比较经典的复发模型外, 近期有两种较新的复发模型也受到了关注：

1.4 阈下二次条件化诱发的恐惧复发

阈下二次条件化(second sub-threshold fear conditioning)诱发的恐惧复发是一种较新的复发模型, 它是指无条件刺激强度很弱以至于与条件刺激配对不能形成显著的条件反应, 也就是说单独进行阈下条件化程序个体不会形成条件化反应。研究发现在条件性恐惧消退后给予阈下条件化刺激, 个体会再次恢复对条件刺激的恐惧反应,相对于初次的创伤刺激, 消退后的阈下条件化刺激被称为阈下二次条件化(Deschaux et al., 2011)。阈下二次条件化引起的恐惧反应是一种复发现象而不是恐惧学习加强, 因为Deschaux等人发现当阈下二次条件化的发生环境或者使用的条件刺激与之前的强条件化不同时, 个体对原有的条件刺激的恐惧反应就不会出现。

2 恐惧复发相关的脑区机制

复发与消退密切相关, 消退是一种新的学习记忆链接(CS-no US), 而不是对原有恐惧记忆的遗忘。从记忆加工的角度来看, 条件性恐惧获得时个体习得了CS-US的恐惧链接, 而消退过程中个体又逐渐习得了CS-no US新的记忆链接, 这样CS就产生了两个意义相反的链接：可能有厌恶刺激或没有厌恶刺激。部分研究者认为消退后的情境可能是区分这两种记忆并做出合理反应的重要因素(Bouton, 2002)。续新是基于情境特异性的,目前与恐惧复发相关的研究大部分都是针对续新效应进行的。

大量研究表明恐惧消退和复发需要多个皮质区域及皮质下结构的参与(Kim & Jung, 2006), 如杏仁核不同亚区、腹内侧前额叶(ventral medial prefrontal cortex, vmPFC)、腹侧及背侧海马等。解剖上, vmPFC的不同亚区、杏仁核不同亚区以及海马间都有密集的交互纤维投射, 提示三者在功能上紧密相关。

2.1 腹内侧前额叶在消退和复发中的作用

已有研究表明腹内侧前额叶的两个亚区边缘前皮层(prelimbic cortex, PL)和边缘下皮层(infralimbic cortex, IL)参与恐惧消退与复发, 但二者在消退和复发中的功能并不相同, PL是恐惧表达和复发的重要脑区, 但并不参与消退记忆的形成和巩固;而IL主要负责消退记忆的形成和巩固, 却不影响恐惧的表达。大量研究发现PL是后天习得恐惧表达的必要脑区, 恐惧表达前失活 PL会降低恐惧表达(Laurent & Westbrook, 2009), 而微量电刺激PL会增加恐惧表达(Vidal-Gonzalez, Vidal-Gonzalez,Rauch, & Quirk, 2006)。Burgos-Robles等人还观察到PL神经元的持续反应与条件性恐惧中“僵直行为”的时程同步性(Burgos-Robles, Vidal-Gonzalez,& Quirk, 2009)。

解剖上, PL除了接受来自外侧杏仁核的投射,还接受来自海马与听觉皮层的投射, 杏仁核与海马的共同投射兴奋了 PL区的神经元(Ishikawa &Nakamura, 2003), 提示 PL可能是通过整合来自不同区域的信号产生一段持续的反应。还有一种可能就是恐惧诱发了PL区NE与DA的释放, 这也增强了PL神经元的兴奋性, 使得PL对杏仁核、海马以及听皮层的输入反应增强(Hugues, Garcia,& Léna, 2007)。因此, PL可能作为一个整合部位综合声音、场景以及应激相关信号针对条件化刺激输出合适的行为反应(Corcoran & Quirk, 2007)。但在消退前用 GABA-α激动剂蝇蕈醇(muscimol)失活PL只破坏了消退中的恐惧表达, 但并不影响消退记忆的形成(Sierra-Mercado, Padilla- Coreano,& Quirk, 2011)。PL也是消退后续新复发的必要脑区, 续新与PL的c-Fos高表达呈正相关(Knapska& Maren, 2009), 而续新复发前切断PL-VH通路也会抑制续新复发(Orsini, Kim, Knapska, & Maren,2011), 不仅说明了这两个脑区是续新复发的必要脑区, 而且二者之间的信息传递也是续新复发的必要条件。我们最新的研究也表明, PL脑区参与了阈下二次条件化诱发的复发, 且PL-VH通路可能参与了这个过程(Fu et al., 2016)。

与PL的功能不同, IL参与了消退记忆的形成和提取。研究发现在消退记忆提取前失活 IL, 恐惧行为再次出现, 这说明了IL对于消退记忆的提取是必要的(Milad & Quirk, 2002)。电生理研究表明, IL神经元活动选择性地对消退后的CS反应增强(Santini, Quirk, & Porter, 2008), 消退记忆的提取与IL的神经元活动增加相关, 另外消退还增加了 IL对抑制杏仁核细胞活动性的调节(Phelps,Delgado, Nearing & LeDoux, 2004), 而Knapska和Maren观察到在消退记忆提取时IL的c-Fos表达显著增加(Knapska & Maren, 2009)。消退提取失败可能由于PL脑区的过度活动, 或是IL活动减少导致。因此, 恐惧记忆和消退记忆哪一种被提取可能依赖于PL与IL活动的平衡性。这种观点也与临床上的研究一致, 临床发现人类消退记忆的提取依赖于PL和IL, 以及dorsal anterior cingulated(dACC)和vmPFC的活动性(Kalisch et al., 2006)。

2.2 杏仁核在恐惧消退和复发中的作用

很多研究发现杏仁核也参与恐惧消退, 各个亚区(Ce、Ba和La)与消退记忆的情境性调节有关(Knapska et al., 2012)。Maren实验室的一系列研究发现：不管是消退记忆还是续新记忆的提取都会使杏仁核的 Cel区的 c-Fos表达增加, 而 Cem区只在续新时有c-Fos表达(Knapska & Maren, 2009),这是因为Cel区同时接受来自VH、PL和IL的投射, 所以可以确定的是情境依赖性的恐惧的表达是通过Ce来介导的; BA接受PL的兴奋性投射,有研究认为PL通过BA驱动了恐惧的表达(Laviolette,Lipski, & Grace, 2005), PL通过驱动BA,进而通过输出核团 Ce表达恐惧反应(Goosens & Maren,2001)。PL和HIPP到BA的投射在恐惧续新表达时活动增加, 如果交叉损毁HIPP到BA的路径(不管直接路径还是间接路径)都会损害恐惧记忆的续新效应(Orsini et al., 2011)。电生理方面的研究证明, 在 BA中存在两种神经元, 分别介导了消退记忆的提取和续新的发生, 而这两种行为状态的转换取决于两种神经元活动的平衡性(Herry et al.,2008)。线索性恐惧消退后LA神经元也显示出情境特异性的发放(Hobin, Goosens, & Maren, 2003),最近Knapska等利用一种可以在树突特异性表达荧光蛋白的转基因大鼠, 结合示踪技术证明在LA也存在两种神经元, IL对La的输入选择性激活介导恐惧消退的神经元, 而VH与PL向La的输入选择性的激活了介导恐惧续新的神经元, 动物的行为表现取决于其所在的情境(Knapska et al.,2012)。对人的研究结果也表明, 在线索性恐惧复发中杏仁核活动也是增强的(Lonsdorf, Haaker, &Kalisch, 2014)。

2.3 海马在恐惧消退和复发中的作用

海马作为情境信息加工的关键结构, 对于消退记忆的巩固及消退后的恐惧复发是必需的(Fanselow, 2000), 且DH和VH在条件性恐惧记忆的加工中也存在功能差异性。DH主要参与了消退记忆的情境编码和加工。研究表明在条件性恐惧训练前药物失活或电毁损 DH并不影响条件性恐惧的获得和消退, 但破坏了消退记忆提取的情境依赖性(Ji & Maren, 2005), 而在消退前失活 DH则影响了消退的速率, 及消退后情境调节的记忆提取, 但并不影响恐惧表达, 这说明 DH可能参与了消退记忆的获得、情境编码及情境依赖的提取, 但不参与线索性条件恐惧的表达(Corcoran,Desmond, Frey, & Maren, 2005)。而与 DH 不同, 损毁VH损害了以声音作为CS的条件性恐惧的获得和表达, 也损害了场景性恐惧的获得及表达(Trivedi & Coover, 2004)。药物失活VH也得到了类似的结果(Bast, Zhang, & Feldon, 2001)。解剖上,VH与杏仁核有着广泛的相互投射, 损伤VH到杏仁核的传出纤维可以阻碍场景性恐惧条件化(Maren & Fanselow, 1995), 这也提示VH与杏仁核的共同活动介导了这一学习过程。

Maren和Holt假设VH可能作为DH向杏仁核传输场景信息的渠道, 按此观点, DH负责利用场景信息消除CS的歧义, 而VH负责将这个信息传输给下游结构, 包括杏仁核。VH脑区内微注射GABAA激动剂 muscimol不仅破坏了条件性恐惧消退的续新效应, 也破坏了利用场景信息确定CS的意义的能力(Hobin, Ji, & Maren, 2006)。失活DH对AAB和ABC的续新有影响, 但是不影响ABA的续新, 进一步说明了当测试环境中CS的意义模糊不清时, DH才发挥作用(Corcoran & Maren, 2004)。消退后失活海马可以消除杏仁核对 CS引起的神经元发放的情境性调节(Maren & Hobin, 2007),提示海马到杏仁核的投射介导了场景依赖性的消退过程(Canteras & Swanson, 1992)。因为VH是情境信息传到杏仁核的最初来源, 所以这种直接投射可能对续新是必需的, 也有实验证实在续新时从VH投射到杏仁核的神经元被激活(Herry et al.,2008)。另外一条途径是VH可以通过PL来影响BA的活动, VH到PL有密集的投射, 而PL与BA又有相互的直接投射(Vertes, 2004)。损毁PL消弱了恐惧的表达(Corcoran & Quirk, 2007), 电刺激PL可以导致恐惧行为并且 BA发放增多(Likhtik,Pelletier, Paz, & Paré, 2005)。恐惧续新后 PL 的 c-Fos表达也增加(Knapska & Maren, 2009)。我们的研究证实, 分别失活DH与VH损害了阈下二次条件化诱发的恐惧复发(Fu et al., 2016)。阈下二次条件化诱发的恐惧复发模型中CS的意义也是不明确的,这一点与 ABC续新模型相似, 所以结果是一致的。综上, VH与PL到BA的共同投射介导了消退后对于恐惧复发的影响(Orsini et al., 2011)。

对人的研究发现, 在线索性消退记忆的表达过程中, 海马的前部可能发挥着重要作用(Milad et al., 2009)。最近的一项重建研究结果表明, 消退记忆表达时vmPFC活动增强, 且不依赖于条件化的模式(包括线索性和场景性); 在场景性恐惧重建后杏仁核被激活, 并且重建后海马前部的活动上调, 这提示海马前部参与了消除情境歧义或者平衡消退记忆与恐惧记忆之间竞争的过程(Lonsdorf,Haaker, & Kalisch, 2014)。

3 恐惧复发的药理学干预

有研究发现杏仁核内微注射 NMDA受体激动剂 DCS (D-环丝氨酸)可以促进消退学习(Walker,Ressler, Lu, & Davis, 2002)。也有报道称DCS可以使消退记忆保持长久, 不易使恐惧记忆重建(Ledgerwood, Richardson, & Cranney, 2004)。此外,在消退前给予DCS可以促使大鼠在恐惧条件化学习时突触变化发生反转(Mao, Lin, & Gean, 2008)。对于育亨宾的研究发现, 在消退训练前进行大体注射可以增加小鼠的长时消退记忆(Cain, Blouin,& Barad, 2004), 但是也有相反的结果, Holmes和Quirk (2010)的研究显示育宾亨损害了消退学习。此外, 临床上报道育亨宾可以提高幽闭症病人暴露治疗的效果(Powers, Smits, Otto, Sanders, & Emmelkamp,2009), 所以肾上腺素系统在恐惧消退学习中的作用非常复杂; 又如vmPFC脑内微注射哌唑嗪损害了小鼠的恐惧消退过程(Do-Monte, Allensworth, &Carobrez, 2010), 但在临床上却一直用它治疗PTSD病人的睡眠障碍(Raskind et al, 2007), 尽管如此, 动物实验的结果也暴露了它在临床治疗中的局限性。

大麻醇对消退记忆中的促进作用也为临床上的治疗提供了一些潜在的可能性, CB1受体广泛分布于杏仁核的中间抑制性神经元, 在消退学习过程中大麻醇可能起到了调节这些神经元活动的作用(Chhatwal et al., 2009; de Bitencourt, Pamplona,& Takahashi, 2013; Ganon-Elazar & Akirav 2012;Rabinak & Phan, 2014)。大体注射重摄取抑制剂AM404和CB1受体激动剂WIN55212-2可以促进消退学习过程(Marsicano et al., 2002), 然而慢性给药WIN55212-2却损害消退学习(Lin, Mao, Chen, &Gean, 2008)。而且, 最近的很多研究提示CB1受体可能不在恐惧消退的长时保持中起作用, 而是参与了行为的习惯化(Plendl & Wotjak, 2010)。这类药物还未应用于临床, 在暴露疗法中是否有效还不清楚。Quirk实验室报道恐惧条件化24小时以后在IL脑区进行微注射BDNF, 测试时发现线索性恐惧反应的表达减少, 并且在成功消退动物的海马中检测出 BDNF的水平升高, 海马内微注射BDNF与IL内微注射的结果相同(Peters, Dieppa-Perea, Melendez, & Quirk, 2010), Baker-Andresen,Flavell, Li和Bredy (2013)的研究也得到了类似的结果。这些结果可能解释了为什么编码BDNF的基因变异会影响到人的消退学习(Soliman et al., 2010)。

还有一些新的药物靶点正在引起研究者的关注：一个单一的左旋多巴可以有效防止大鼠续新(Haaker et al., 2013); 急性心得安对防止复发也有一定效果(Morris, Westbrook, & Killcross, 2005);低剂量东莨菪碱也可以降低续新效应, 可能通过影响海马的活动破坏了消退记忆的场景依赖性(Zelikowsky et al., 2013); 脑内镁元素水平的升高有利于消退记忆的保持(Abumaria et al., 2011)。综合以上研究结果, 药物干预与暴露疗法相结合或许可以优化临床上相关精神障碍的治疗策略。

4 小结

PTSD的研究在国内外备受关注, 而消退记忆的脆弱使恐惧复发成为 PTSD治疗中的关键问题。综上所述, 腹内侧前额叶的不同亚区在消退和复发中功能不同, PL主要参与了复发, 而IL重点维持消退记忆; 杏仁核参与了消退记忆的情境性调节, 并且BA与LA中都有两种神经元分布介导了消退记忆的提取与续新的发生; 海马作为情境信息加工的关键结构, 对于消退记忆的巩固及消退后的恐惧复发也是必需的。药理学上对于复发的干预探索或可以优化临床上基于消退原理的暴露疗法。但复发因诱发因素的不同而具有的异质性使其神经机制变得更加复杂。目前研究者多致力于利用多种途径针对单一动物模型寻找抑制恐惧复发的方法, 而各模型之间的交叉研究相对较少, 但实际在临床上 PTSD患者经过暴露治疗后很多因素可以诱发复发。我们推测腹内侧前额叶、海马、杏仁核或构成了不同模型的共同神经环路基础, 若能整合不同动物模型的研究结果,找到共同的靶点, 将有重大的临床意义。所以对多种动物模型的综合研究模式应该引起足够的关注。

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