宫颈癌的靶向药物治疗研究进展

孙　瑶

(陕西省西安阎良630医院，陕西 西安 710089)



宫颈癌的靶向药物治疗研究进展

孙瑶

(陕西省西安阎良630医院，陕西 西安 710089)

[关键词]宫颈癌；靶向药物治疗；表皮生长因子受体抑制剂；血管内皮生长因子抑制剂；环氧合酶抑制剂

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，尽管手术、放化疗等治疗手段已经日趋成熟，但对晚期或转移性宫颈癌疗效仍不尽如人意。随着现代分子生物学研究进展，宫颈癌的靶向药物治疗已经成为当前研究的热点问题之一，也为晚期或转移性宫颈癌的临床治疗提供了新的思路。分子靶向治疗(molecular target therapy，MTT)是针对可能导致宫颈癌癌变环节，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新生物治疗模式[1-2]。目前主要药物包括抑制表皮生长因子通路的药物(吉非替尼、特罗凯)、抑制新生血管形成通路药物以及小分子bcl-2抑制剂等。现将宫颈癌的靶向药物治疗情况综述如下。

1表皮生长因子受体抑制剂(EGFR)

表皮生长因子受体通路是上皮细胞的基本信号通路，对维持细胞生长、增殖、存活等发挥主要作用。EGFR特异性单克隆抗体阻碍EGFR与配体结合，抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，使EGFR内化，抑制肿瘤细胞生长。

1.1吉非替尼(Gefitinib)其可通过竞争性结合受体ATP结合区域方式特异性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，并使细胞周期停止在G0～G1交界期。相关研究证实，吉非替尼疗效与EGFR表达水平密切相关，由于宫颈癌细胞存在EGFR高表达特性，其阳性表达率可高达90%以上，故应用吉非替尼治疗宫颈癌疗效显著[3]。此外，吉非替尼抗肿瘤效果还与其他因素有关，如激活配体表达、二聚体形成配对物及EGFR信号传导下游分子表达等[4]。目前有研究表明，应用高剂量的吉非替尼对宫颈癌细胞增殖有显著的抑制效果，可考虑联合应用放疗作为治疗晚期宫颈癌的主要治疗手段，且前者可提高后者对宫颈癌细胞放射的敏感性[5]。刘俊丽等[6]利用MTT法检测吉非替尼对宫颈鳞癌、腺癌细胞的增殖抑制作用，结果吉非替尼对二者均有良好的抑制效果，且与使用剂量呈现一定依赖性。罗晓梅等[7]探讨了survivin基因沉默对宫颈癌细胞增殖对吉非替尼敏感度的影响，结果证实survivin基因沉默可增强宫颈癌细胞对吉非替尼化疗的敏感度，提示survivin基因组与吉非替尼的序列作用有关。国外研究报道，在20例复发或转移性宫颈癌治疗中加用吉非替尼250 mg/d口服，疗程为5个月，结果观察组患者中位生存期较对照组提高了37.5%，且仅有1例患者出现了相关毒性反应，证实吉非替尼在复发或转移性宫颈癌治疗中安全有效[8]。

1.2厄洛替尼(Eriotinib)其可通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或胚体外依赖HER-1/EGFR的活性，达到抑制癌细胞增殖的作用[9]。部分试验结果证实应用该药物与化疗方案联用可增加反应率和患者生存期，对于胰腺癌、头颈部肿瘤、转移性肾癌、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤均表现出可喜疗效[10]。 国内尚未见应用厄洛替尼治疗宫颈癌的文献报道，国外有研究称，联合应用厄洛替尼、顺铂同步放化疗治疗晚期宫颈癌，平均治疗时间为77 d，平均随访63.2个月，结果53例患者(95.1%)呈现临床缓解，3年累计生存率为82.3%，且大部分患者对该项治疗耐受性良好，无明显不良反应发生[11]。

1.3伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，可选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞，抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)、c-kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。Kummel等[12]对16例新鲜分离的宫颈癌细胞分别进行8种不同药物的药敏性实验，结果发现宫颈癌细胞对伊马替尼的敏感性为67%，并对各期宫颈癌细胞均有效，提示伊马替尼可作为当前治疗各期宫颈癌的选择性药物之一。

1.4西妥昔单抗(Cetuximab)可通过与表达EGFR的癌细胞胞外片断结合，抑制腺病毒结合和受体激活，由此抑制EGFR的下游信号传导，从而阻断癌细胞生长和复制功能。基于宫颈癌肿瘤细胞存在EGFR过度表达特征，而西妥昔单抗与放疗结合后可提高后者疗效，已有个别研究报道证实该药物对宫颈癌有一定疗效。邓克红等[13]将西妥昔单抗与奈达铂联合应用观察对宫颈癌Hela细胞增殖的影响，结果西妥昔单抗单药并不能抑制Hela细胞增殖,且也与药物浓度、使用时间无相关性，而奈达铂单药对Hela细胞有明显抑制作用，二者联合应用则使奈达铂抑制Hela细胞作用明显增强，结论为西妥昔单抗可增强Hela细胞对奈达铂化疗的敏感性。

1.5帕尼单抗为一种完全人源化的单克隆抗体，其与EGFR有高度亲和力，可抑制EGFR磷酸化下调细胞表面受体的表达，抑制肿瘤细胞的增殖。在Ⅲ期研究中，231例晚期宫颈癌患者随机分配接受帕尼单抗的治疗，中位随访时间为35周，与对照组相比，2组患者总生存期相当，但帕尼单抗组疾病进展率更低46%(P<0.000 1)[14]。

2血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)

血管内皮生长因子是一种与肝素结合的糖蛋白，从属于一个包括生长因子和血小板生长因子的亚家族。VEGF可通过激活一系列信号通路，直接刺激血管形成，导致血管内皮细胞增殖、血管内皮细胞迁移、不成熟内皮细胞生存、血管通透性增加，这些因素对多数肿瘤的生长和转移至关重要[15]。因此，靶向VEGF将可能一直血管形成，并对肿瘤血管结构产生其他影响，同时对健康组织的正常血管结构没有影响。

2.1贝伐单抗(Bevacizumab)为第一个被美国FDA批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药，其可阻断所有变异型VEGF与它们受体的结合。多数临床前期研究提示，联合贝伐单抗和放、化疗具有额外的抗肿瘤效应，在一项研究中，联合治疗在宫颈癌中抑制肿瘤细胞呈现叠加效应，提示抗VEGF治疗可抑制VEGF对肿瘤血管结构的增强通透性作用，以增强氧供，从而降低对放疗的耐药性[16]。

2.2舒尼替尼(Sunitinib)可抑制多个受体酪氨酸激酶，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型体内实验中，舒尼替尼可抑制多个受体酪氨酸激酶的磷酸化进程，在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移作用[17]。在一项Ⅱ期临床实验中，应用舒尼替尼治疗中晚期和转移性宫颈癌，用药4周后评价客观缓解率和中位生存期，结果单用舒尼替尼组中位无病生存期为3.5个月，而联用放化疗治疗组中位无病生存期为7.4个月，表明舒尼替尼联合传统放化疗可提高抗癌效果，而单用治疗则效果较差[18]。

2.3帕唑帕尼(pazopanib)为血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)的一种多酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼可抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR受体的配体诱导的自身磷酸化；在体内，帕唑帕尼可抑制在小鼠肺中VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化[19]。在一项应用帕唑帕尼、拉帕替尼单药或联合治疗晚期宫颈癌的Ⅲ期临床试验中显示[20]，帕唑帕尼单药治疗、联合治疗组均可明显增加无病生存期，但总生存期差异无统计学意义，且临床不良反应主要为腹泻，未见严重毒副反应，提示帕唑帕尼在晚期宫颈癌治疗中具有较好疗效，且安全性较佳。

3环氧合酶(COX-2)抑制剂

有研究表明，COX-2潜在地介导了肿瘤的发生和发展，其可能是通过对细胞的凋亡、血管生成和肿瘤细胞的浸润而发挥作用的；而COX-2过度表达可抑制外源性凋亡通路，后者是通过抑制转录细胞膜死亡受体(DR)-5在人癌细胞中表达而实现的[21]。另外，COX-2对血管生成、细胞的凋亡和肿瘤细胞的浸润也发生影响。COX-2的过度表达可使机体对细胞凋亡产生抵抗，这与肿瘤的抑制和退变有关。有研究发现，COX-2在宫颈癌机体中表达明显，其可能与COX-2转录激活EGFR的激酶途径促进肿瘤进程有关[22]。塞来昔布为第一个用于临床的高选择性COX-2抑制剂，其对COX-2的抑制作用比对COX-1的抑制作用强375倍，在治疗浓度时，其可最大限度地抑制COX-2的产生和合成[23]。尽管塞来昔布产生抗肿瘤效应的机制尚未完全清楚，但目前已有资料表明，小剂量应用塞来昔布所发挥的细胞凋亡调节率与肿瘤抑制和退变有关[24]。Herrera等[25]对塞来昔布联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌进行了临床观察，结果联合治疗组患者中位生存期与放化疗组相当，但第1年反应率高于后者，提示塞来昔布需与放化疗联合治疗以发挥抗肿瘤效果。

4小结

除上述药物外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACIs)、蛋白酶体抑制剂、微RNA(microRNA)和抗病毒制剂等靶向药物均在临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段，尚未正式投入临床应用[26]。目前，尽管已有不少靶向治疗药物在恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用，如肺癌、直肠癌、乳腺癌等，但对宫颈癌的治疗尚处于起步阶段。人们对宫颈癌的具体发病机制尚不完全清楚，想要找到准确而有效的靶向药物十分困难，尽管如此，靶向药物的出现无疑为晚期宫颈癌和转移性宫颈癌的临床治疗带来了新的希望，其与传统药物和放化疗联合治疗有望成为当前治疗晚期和转移性宫颈癌的最佳方案之一。

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[收稿日期]2015-12-30

[中图分类号]R737.33

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)12-1366-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.041