生酮饮食添加治疗儿童难治性癫痫的临床观察*

朱登纳，王明梅，王　军，袁俊英，牛国辉，张广宇，孙　莉，熊华春，谢蒙蒙，赵云霞

郑州大学第三附属医院儿童康复科 郑州 450052

△男，1974 年 8 月生，博士，主任医师，研究方向:小儿神经脑瘫，E-mail:zhudengna@126.com



生酮饮食添加治疗儿童难治性癫痫的临床观察*

朱登纳△，王明梅，王军，袁俊英，牛国辉，张广宇，孙莉，熊华春，谢蒙蒙，赵云霞

郑州大学第三附属医院儿童康复科 郑州 450052

△男，1974 年 8 月生，博士，主任医师，研究方向:小儿神经脑瘫，E-mail:zhudengna@126.com

关键词难治性癫痫；生酮饮食；神经行为发育；视频脑电图；生长发育；儿童

摘要目的：观察生酮饮食(KD)添加治疗儿童难治性癫痫的临床疗效，对患儿神经行为发育、生长发育的影响及患儿的早期脑电图改变与临床疗效的关系。方法：42例难治性癫痫患儿均采用经典KD添加治疗方案。采用Engel分级评价KD添加治疗3、6、12、18个月的疗效；采用Gesell发育量表评价以上各时点总发育商及各能区发育商改善情况；采用Z评分评估以上各时点患儿的生长发育情况；分析KD治疗1个月患儿清醒期、睡眠期痫样放电指数减少量与KD添加治疗3个月疗效的关系。结果：难治性癫痫患儿KD添加治疗3、6、12、18个月有效率分别为69.0%、54.8%、40.5%、33.3%，完全控制发作率分别为21.4%、26.2%、26.2%、23.8%。患儿适应性、大动作、精细动作能区发育商随治疗时间的增加而逐渐改善(P<0.05)。随访18个月，KD添加治疗对患儿的生长发育无影响(P>0.05)。KD添加治疗1个月，清醒期痫样放电指数减少量与KD添加治疗3个月疗效有相关性(rS=0.337，P=0.029)。结论：KD添加治疗儿童难治性癫痫安全有效，且早期脑电图改变与临床疗效有一定相关性。

AbstractAim: To study the clinical efficiency of ketogenic diet(KD) adding on the children with refractory epilepsy, and the effect on the neurobehavioral development and the growth and development, as well as the correlation between the early electroencephalogram(EEG) changes and clinical efficiency.Methods: Forty-two pediatric patients with refractory epilepsy who had received KD therapy were recruited. Engel grade was used to evaluate the efficiency at 3, 6, 12 and 18 months after treatment; the Gesell development scale was used to evaluate the improvement of the total development quotient and the energy region quotient at the above time points; Z score was used to evaluate the growth and development of children at the above time points. The relationship between the reduce of the IED index at 1 month after the treatment and the clinical efficiency after 3 months therapy was analyzed.Results: The total effective rate was respectively 69.0%, 54.8%, 40.5%, and 33.3% after 3, 6, 12, and 18 months therapy and the total control rate was 21.4%, 26.2%, 26.2%, and 23.8%, respectively. The differences in adaptive, large movement and fine motor quotients were statistically significant among different time points, and with the increase of the treatment time, the improvement was more obvious(P<0.05).Follow up for 18 months showed that KD treatment had no influence on the growth and development of the children(P>0.05).The reduce of the IED index in awake period at 1 month after the treatment was correlated with the clinical efficiency after 3 month therapy(rS=0.337,P=0.029).Conclusion: KD therapy for children with refractory epilepsy is safe and effective. The early EEG changes might correlate with clinical efficiency.

药物难治性癫痫(简称难治性癫痫)是指先后正规使用两种以上的一线抗癫痫药，单药或联合，且所用抗癫痫药均已达到最大耐受剂量，疗程适当而发作仍得不到控制的癫痫[1]。20%～30%的癫痫患儿最终发展为难治性癫痫[2]。目前难治性癫痫的治疗方法有新型抗癫痫药物、迷走神经刺激术、手术等，而生酮饮食(ketogenic diet，KD)作为一种经济的饮食疗法已成为目前儿童难治性癫痫的重要治疗方法。KD是一种医学监督下的高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物饮食，能使机体保持慢性酮症状态，同时提供足够生长发育所需的蛋白质与热量[3]。尽管其确切的作用机制尚不清楚，但国内外大量研究[4-6]已证实了其治疗儿童难治性癫痫的疗效。KD添加治疗为在药物治疗癫痫的基础上给予KD。有关KD添加治疗对患儿神经行为发育、生长发育的影响研究尚少。该研究旨在确认KD添加治疗的临床疗效，并观察其对患儿神经行为发育、生长发育的影响及早期脑电图改变与疗效的关系。

1对象与方法

1.1研究对象郑州大学第三附属医院小儿脑瘫康复治疗中心2012年5月至2013年6月接受KD(广州金酮公司提供健酮系列产品)添加治疗的42例难治性癫痫患儿。入组患儿中男26例，女16例，年龄7～68个月，中位数为25个月。KD添加治疗前病程为2～51个月，中位数为14个月。KD添加治疗期间抗癫痫药物服用包括丙戊酸钠口服液/片(32例)、氯硝西泮片(21例)、拉莫三嗪片(16例)、左乙拉西坦(27例)、托吡酯(19例)、醋酸泼尼松片(6例)。癫痫发作类型包括强直性阵挛6例、失张力发作5例、典型失神2例、部分性发作6例、West综合征20例及Lennox-Gastaut综合征3例。所有患儿均进行头颅MRI或CT检查，无异常15例，异常27例，其中巨脑回畸形1例、灰质异位4例、脑发育不良9例、颅内囊肿5例、皮层及皮层下软化灶8例。经Gesell发育量表评定有41例精神运动发育迟缓，其中极重度24例、重度12例、中度5例；脑性瘫痪4例，结节性硬化1例。入组标准：①所有患儿均不适合手术治疗且符合难治性癫痫的诊断标准(ILAE2010)。②年龄≥6个月且≤6岁。③每月发作频率≥4次。④既往未接受过KD添加治疗。⑤进行KD添加治疗至少3个月。⑥家属同意进行KD添加治疗并签署知情同意书。排除标准：①发热或感染性疾病活动期。②剧烈呕吐；患有严重消化、心血管、呼吸、肝脏、泌尿系统疾病或代谢性疾病，不适合KD添加治疗者。③KD治疗禁忌证者。该研究已通过郑州大学第三附属医院伦理委员会批准(批准文号：2012-001)。

1.2KD方案所有患儿入院后均需完成血尿粪生化检查、24 h视频脑电图(24 hour-video-electroencephalography，24 h-VEEG)、尿气相色谱质谱分析等相关检查；KD添加治疗的前3个月原有抗癫痫药种类和剂量保持不变。所有住院患儿均采用经典KD治疗方案，即启动时禁食，脂肪和蛋白质、碳水化合物的质量比为41。入院后KD管理小组对患儿家属进行指导(血酮仪、血糖仪等的使用，记录癫痫发作日记、注意事项等)，护士监督患儿口服原有抗癫痫药，营养师监督患儿KD完成情况。禁食24～48 h，期间每6 h检测1次血酮、血糖，血糖低于2.1 mmol/L时，给予橙汁，继续检测血糖，当血酮达3 mmol/L或者禁食48 h可结束禁食；KD开始后每8 h检测1次血酮、血糖，营养师根据每个患儿身高、体重等标准计算出其所需热量，KD摄入计划总热量为正常同龄儿所需热量的80%，每日分3次均等给予；KD添加治疗第1天给全量的1/3，第2天给全量的2/3，第3天达到全量，若添加过程出现不良反应，视情况调整添加速度。住院观察期7～10 d，期间详细记录患儿不良反应、癫痫发作情况等。KD添加治疗期间根据患儿情况给予适量枸橼酸钾、多种维生素和补充矿物质。

1.324 h-VEEG24 h-VEEG应在20～30 ℃环境下监测，包括清醒、困倦、睡眠状态。电极按国际10-20命名系统方法放置，采用耳垂参考电极，应用19导联，以双极导联记录。记录开始时，在脑电图医师监督下进行仰卧位过度换气、闪光刺激试验和睁闭眼常规描记。

1.4随访出院后患儿家属记录发作和饮食日记，患儿家属每日检测尿酮，每周检测血酮、血糖，营养师每周1次电话随访以上情况并根据患儿具体情况调整饮食，患儿需于KD添加治疗1、2、3、6、12、18个月于门诊随诊，复查血生化、泌尿系彩超等。

1.5疗效评估①采用Engel分级[7]对KD添加治疗3、6、12、18个月临床发作控制情况进行评估，发作共分Ⅰ(完全控制发作)、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。有效率=(Ⅰ级+Ⅱ级+Ⅲ级)/总数×100%。②采用Gesell发育量表中总发育商及适应性、大运动、精细动作、语言、个人-社交五大能区发育商对KD添加治疗前，治疗3、6、12、18个月进行比较，并观察各能区改善情况。总发育商提高≥1个等级为神经行为发育改善。③采用Z评分评估KD添加治疗前后患儿的生长发育情况。以WHO推荐身高、体重标准为标准，采用Epi Info 7计算患儿身高别年龄Z评分(HAz)、体重别年龄Z评分(WAz)。记录KD添加治疗前后各观察月身高、体重。体重测量采用电子秤，读数精确到0.1 kg，重复测量2次，误差不超过0.5 kg，取2次测量结果的平均值。对于婴儿及不能站立的患儿测量身长，可站立者测量身高，读数精确到0.1 cm，重复测量2次，误差不超过0.5 cm，取2次测量结果的平均值。④根据脑电图仪描记痫样波释放时间计算患儿觉醒后1 h及入睡后1 h痫样放电指数[痫样波释放总时间(s)/总观察时间(s)×100%]。分析KD添加治疗前、治疗后1个月对应24 h-VEEG清醒期、睡眠期痫样放电指数改变与KD添加治疗3个月疗效的关系。

1.6统计学处理采用SPSS 17.0处理数据。KD添加治疗前后神经行为发育各能区发育商的比较采用重复测量数据的方差分析，HAz、WAz的比较采用k个相关样本的秩和检验；KD添加治疗前、KD添加治疗1个月痫样放电指数的比较采用配对资料的符号秩和检验，痫样放电指数改变与KD添加治疗3个月有效率的关系采用Spearman秩相关分析。检验水准α=0.05。

2结果

2.1临床疗效KD添加治疗期间患儿退出治疗情况见表1，临床发作控制情况见表2。难治性癫痫患儿KD添加治疗3、6、12、18个月的有效率分别为69.0%(29/42)、54.8%(23/42)、40.5%(17/42)、33.3%(14/42)，完全控制发作(Ⅰ级)率分别为21.4%(9/42)、26.2%(11/42)、26.2%(11/42)、23.8%(10/42)。KD添加治疗期间主要不良反应为胃肠道反应如呕吐、腹泻等，经对症处理多可缓解。长期不良反应为肾结石1例。KD添加治疗期间死亡1例，患儿于KD添加治疗3个月后出现咳嗽等呼吸道感染症状，数日后咳嗽加重，伴较重喘息，未及时送医，痰栓阻塞呼吸道，导致窒息死亡。

2.2神经行为发育情况KD添加治疗18个月，神经行为发育改善者14例。KD添加治疗前后Gesell发育量表五大能区发育商的比较见表3。

表1　KD添加治疗期间患儿退出治疗情况

表2　KD添加治疗期间患儿临床发作控制情况　例

表3　KD添加治疗前后各能区发育商的比较(n=15)

*:与治疗6个月比较，P<0.05；#:与治疗12个月比较，P<0.05。

2.3生长发育情况KD添加治疗前后HAz、WAz比较，差异均无统计学意义，见表4。

2.4早期脑电图改变与临床疗效的关系KD添加治疗1个月与KD添加治疗前清醒期、睡眠期痫样放电指数比较差异均无统计学意义，见表5。KD添加治疗1个月清醒期痫样放电指数减少量与KD添加治疗3个月临床发作控制情况有相关性(n=42,rS=0.337，P=0.029)，而睡眠期痫样放电指数减少量与其无相关性(n=42,rS=0.244，P=0.119)。

表4　KD添加治疗前后HAz、WAz比较

表5　KD添加治疗1个月与

3讨论

3.1KD或KD添加治疗的临床疗效1921年Wilder首次采用KD治疗难治性癫痫。目前国内外研究[4-6]已证实其有确切的疗效。Suo等[8]报道了317例接受KD治疗的难治性癫痫患儿，结果显示KD治疗3、6、12个月，癫痫发作减少>50%者分别占35.0%、26.2%和18.6%，其中包括20.8%、13.6%和10.7%的发作控制。作者[9]前期观察得到KD添加治疗20例难治性癫痫患儿3、6、9个月的有效率分别为65%、55%、55%。该研究中42例难治性癫痫患儿KD添加治疗3、6、12、18个月，有效率达69.0%、54.8%、40.5%、33.3%，完全控制发作率达21.4%、26.2%、26.2%、23.8%，大部分结果较上述报道高，可能与该研究中West综合征患儿入组较多、患儿家属依从性相对较好有关。

3.2KD添加治疗对神经行为发育的影响大多数癫痫患儿都伴有不同程度的神经行为发育障碍。陈湛愔等[10]观察发现抗癫痫药可造成癫痫患者认知功能的损害, 单药应用患者认知功能损害较轻, 联合用药患者认知功能损害严重。Peuscher等[11]研究发现KD治疗的难治性癫痫患儿临床发作次数减少，患儿的神经行为发育有一定的改善，主要表现为社交及生活能力的提高。周水珍[12]研究发现经KD治疗，癫痫发作减少后，许多患儿的认知功能得到了改善和提高。作者在前期研究[13]中对36例KD添加治疗的难治性癫痫患儿进行1 a的神经行为发育评估，发现神经行为发育有明显改善。该研究采用Gesell发育评定量表对KD添加治疗患儿进行评估，发现治疗18个月，14例神经行为发育有明显改善；适应性、大运动、精细动作能区的发育商逐渐提高。适应性能区是最重要的能区，是未来“智力”的先驱，说明随着临床发作的控制，KD添加治疗时间越长，患儿的整体神经行为发育改善越明显。

3.3KD添加治疗对生长发育的影响KD添加治疗是否导致患儿生长发育迟缓一直是备受关注的问题，但目前尚无定论。HAz、WAz分别是考虑年龄因素的身高、体重指标，用于评估儿童的生长发育。Groleau等[14]对KD治疗的24例难治性癫痫患儿进行为期15个月的临床研究发现，KD治疗后3、15个月，HAz分别降至-0.2、-0.6，差异均有统计学意义，而WAz差异均无统计学意义，提示在KD治疗期间，患儿的身高生长速率下降而体重无明显变化。Vining等[15]对237例KD治疗的难治性癫痫患儿进行前瞻性研究，发现KD添加治疗能够为患儿的正常生长发育提供足够的营养。该研究对KD添加治疗的42例患儿进行18个月的随访观察，发现KD添加治疗后HAz、WAz虽然较治疗前下降，但差异均无统计学意义，提示KD添加治疗期间如能及时调整、满足患儿生长发育所需的热量，则不会影响其生长发育。

3.4早期脑电图改变与临床疗效的相关性Kessler等[16]对37例KD治疗1个月的难治性癫痫患儿脑电图的研究发现，65%的患儿清醒期痫样放电频率下降，得出KD治疗1个月时清醒期间歇期痫样放电频率降低≥10%者治疗有效的可能性较大的结论。Ebus等[17]对34例难治性癫痫患者的脑电图研究发现，KD治疗6周时睡眠期痫样放电指数减少与KD治疗6个月的临床疗效有相关性，且KD治疗6周时睡眠期痫样放电指数下降大于30%者临床疗效更好。该研究对42例KD添加治疗1个月清醒期、睡眠期痫样放电指数减少量与KD添加治疗3个月时的临床疗效进行相关性分析，发现清醒期痫样放电指数减少量与临床疗效有相关性。

总之，KD添加治疗可不同程度地改善难治性癫痫患儿的神经行为发育，且治疗时间越长，神经行为发育改善越明显；KD治疗安全有效，不良反应少，且治疗期间对患儿生长发育无明显影响；早期脑电图改善与临床疗效有一定相关性。但该研究存在样本量较小，随访时间短等问题，所以脑电图的改变与临床疗效的关系如何，早期脑电图改变如何预测KD治疗的临床疗效等问题仍需大样本、多中心的随机对照研究。

参考文献

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(2015-05-16收稿责任编辑徐春燕)

*河南省医学科技攻关计划项目201403108

Clinical observation of ketogenic diet adding in children with refractory epilepsy

ZHUDengna,WANGMingmei,WANGJun,YUANJunying,NIUGuohui,ZHANGGuangyu,SUNLi,XIONGHuachun,XIEMengmeng,ZHAOYunxia

DepartmentofCerebralPalsyRehabilitation,theThirdAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsrefractory epilepsy;the ketogenic diet;neurobehavioral development;video-electroencephalogram;growth and development;children

中图分类号R742.1

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.01.020