小儿丙型肝炎抗病毒治疗进展

喻增建综述，金 生审校

（1.绵竹市人民医院感染科，四川618200；2.重庆医科大学附属第二医院/重庆医科大学病毒性肝炎研究所，重庆400010）

小儿丙型肝炎抗病毒治疗进展

喻增建1综述，金 生2审校

（1.绵竹市人民医院感染科，四川618200；2.重庆医科大学附属第二医院/重庆医科大学病毒性肝炎研究所，重庆400010）

肝炎，丙型； 药物疗法； RNA，病毒； 儿童； 抗病毒药； 治疗应用； 利巴韦林； 综述

丙型肝炎病毒（HCV）感染无论是在成人还是儿童，都是全球严重的健康问题之一。据估计，全球约有2.5%的人群感染过HCV，而在发展中国家，其流行率可能更高[1-2]。在发达国家，相对于注射传播，儿童HCV感染以垂直传播更为常见；而在发展中国家，注射传播仍是最常见的传播途径[1-2]。儿童期感染HCV自然清除率极低，54%～86%可形成慢性丙型肝炎（CHC），是慢性HCV感染的最主要原因[2]。儿童CHC常病情隐匿，仅有轻微的肝功能异常及炎性反应和纤维化[2-4]。然而，随着年龄的增长，纤维化的进展，5%～10%可能在成长期发生肝硬化，2%～5%可能在成年期进展为肝癌[2-3]。因此，坚持有效治疗儿童HCV感染，减轻其长期危险和儿童慢性HCV感染是有必要的[5]。

1 治疗对象和时机

儿童CHC通常表现为无症状感染，随着时间推移有可能导致肝硬化和肝癌，其纤维化程度与年龄和感染时间有关[3]。对儿童CHC治疗的目的是阻止疾病进展及并发症的发生，消除社会歧视，减轻托幼机构压力。从大众保健角度看，儿童CHC虽并不能像成人CHC那样给社会带来严重的负担，治疗CHC儿童仍可在一定程度上降低社会和经济负担[6]。目前被批准的儿童抗病毒治疗药物作为干扰素（普通和聚乙二醇干扰素）。由于出生后前3年有自发血清转化可能，因此不推荐对年龄小于2岁HCV感染者应用干扰素治疗；对转氨酶持续升高或有纤维化进展的儿童，应考虑治疗[7]。

尽管有指南推荐，对于治疗对象的选择仍有争议。不确定性即是原因之一，虽然儿童CHC可能会在治疗中获益，但大多CHC儿童并无临床或实验室检查关于炎症或疾病进展的证据。即便有轻到中度病变的儿童，其进展至肝硬化和肝癌的概率仍然很低。虽然已证实部分儿童患者有治疗应答，也能耐受治疗，但其费用、疗效、现有治疗方案的不良反应也会影响是否启动初始治疗的决策，因而对治疗对象的选择仍有诸多问题需要解决。而且，在成人中新的治疗方案不断进展，是否有望获准用于儿童抗HCV治疗也值得期待，仍需临床进一步的证据积累。

2 治疗方案

2.1 现有治疗方案 对慢性丙型肝炎儿童，现有的标准方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（Ribavirin，RBV）口服治疗24～48周。对HCV基因1和4型感染CHC儿童，推荐应用RBV[15 mg/（kg·d）]联合聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg IFN）α-2a每周180 μg/ 1.73m2或PegIFNα-2b每周60μg/m2，疗程为48周；对HCV基因2和3型，方案与1和4型相同，疗程为24周[3]。中国指南推荐，对于大于2岁的患儿，Peg IFN α-2a 104 μg/m2体表面积，Peg IFNα-2b 60 μg/m2体表面积，每周皮下注射1次，联合RBV 15 mg/（kg·d），治疗时间同成人[8]。谢新宝等[9]对7例1b型HCV感染患儿，根据年龄选用不同剂型的IFN-α治疗，＞3岁选用Peg IFN α-2a，每周104 μg/m2皮下注射，疗程为48周；≤3岁选用普通IFNα-2b，每次3 MU/m2，每周肌肉注射或皮下注射3次；RBV 10～15 mg/（kg·d），分2～3次口服，1例治疗4周时HCV RNA＜1×103IU/mL，6例治疗12周时HCV RNA＜1× 103IU/mL。

2.2 疗效监测 对治疗方案的选择除及时检测CHC儿童感染HCV基因型外，以下几个应答指标也常用于评估和预测疗效：（1）快速病毒学应答（rapid virologic response，RVR）：治疗4周时不能测出HCV RNA；（2）延长RVR（extended RVR，eRVR）：治疗4、12周时均不能测出HCV RNA；（3）早期病毒学应答：分为早期部分应答（治疗12周时HCV RNA下降水平超过2 log10）和早期完全应答（治疗12周时HCV RNA不能测出）。（4）持续病毒学应答：治疗24周时不能测出HCV RNA。对HCV感染儿童中的特殊人群，如合并HBV或HIV感染，肝移植后患者，肝硬化患者等，临床证据有限，治疗选择时仅有成人临床数据作参考。

2.3 不良反应监测及处理 虽然标准治疗方案已被证实确切有效，但Peg IFNα和RBV均有明显的不良反应，对患者的健康、依从性和生活质量可能有潜在的影响，因此，在治疗过程中有必要对不良反应进行密切监测。

常见的不良反应主要为流感样症状、骨髓抑制、贫血、生长障碍等[10-11]。临床常见的表现主要有（1）全身性：肌肉关节疼痛，发热，乏力，头痛，体质量减轻，生长缓慢；（2）血液系统：贫血，血小板减少，中性粒细胞减少；（3）消化系统：厌食，恶心/呕吐，腹痛，腹泻；（4）内分泌系统：甲状腺功能亢进症，甲状腺功能减退症；（5）视觉系统：视网膜病变，视神经病变/神经炎；（6）精神障碍：情绪变化、易激惹、失眠、抑郁、自杀倾向；（7）皮肤：皮炎、瘙痒、脱发、注射点反应等。

流感样症状如发热、头痛、肌肉疼痛、疲乏等普遍于治疗最初几天发生，通常于治疗2个月左右消失。部分患者应用干扰素后发生惊厥，是由于干扰素所致发热反应而引发的热性惊厥；因干扰素所致惊厥与发热有关，不同个体对干扰素的耐受程度不同，因此，选用干扰素应个体化；而且一切能诱发或加重发热的因素都应避免，如合并感染主要是上呼吸道感染、长途奔波劳累、增加干扰素使用剂量等[12]。

近30%的患者会出现聚乙二醇相关的骨髓抑制，典型的表现是中性粒细胞减少和白细胞计数降低[13-14]。通常于治疗8周时细胞计数降至最低，可通过减少聚乙二醇干扰素剂量促进细胞恢复；溶血性贫血被认为是对RBV的氧应激，常发生于治疗4周左右[11]。近70%患者生长速度受影响，体质量下降，应用抗病毒治疗时通常应避开快速生长期[14]。一旦出现体质量或体质量指数下降水平超过10%，推荐减少RBV和Peg IFN α的剂量[3]。神经精神紊乱是严重的不良反应，常表现为兴奋、易激惹，偶有情绪低落，抑郁症，严重者有自杀倾向[15]。在儿童中一旦出现神经精神症状，强烈提示停止该药物治疗。皮肤、甲状腺和视觉系统不良反应一般不常见[11]。

现有的治疗方案有一定的疗效，但临床工作中应警惕不良反应的发生并进行对症治疗等恰当处理，以安全顺利地完成治疗疗程[9，12]。新的药物和治疗方案的研发应致力于进一步提高疗效，减少不良反应，防止病毒变异。

3 抗病毒药物研究进展

随着对HCV分子结构和生活周期研究的进展，新的抗HCV药物也不断涌现[16-21]。这些药物大致可以分为2类，一类是直接抗病毒药物（directly acting antivirals，DAAs），直接靶向病毒复制；一类宿主靶向抗病毒（host targeting antivirals，HTAs），影响宿主细胞蛋白，最大限度地阻止病毒复制。

3.1 DAAs DAAs通过特异性作用于HCV复制周期，抑制病毒复制而发挥作用。包括3类：NS3/4A抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B抑制剂。

以DAAs为基础的抗病毒方案包括DAA联合标准方案、DAAs联合RBV及不同DAAs联合或复合制剂，3种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿、病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者[8]。对成人CHC初治患者，基因1、4、5、6型首推复方单片哈维尼（Harvoni）[雷迪帕韦（1edipasvir）+索非布韦（sofosbuvir）]治疗，疗程12周，合并肝硬化的患者疗程增至24周；或选用索非布韦+RBV治疗，疗程24周，若加用西咪匹韦（simeprevir），疗程缩至12周，干扰素耐受患者可加用聚乙二醇干扰素（索非布韦+Peg IFN+RBV）方案，现有临床数据显示基因1、4型也可选用片剂组合Viekira Pak（paritaprevir+ritonavir+ombitavir+dasabuvir，PrOD）+RBV或复方单片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV，无肝硬化患者疗程12周，肝硬化患者延至24周；基因2型使用索非布韦+RBV治疗12周，肝硬化患者延长至16周；基因3型推荐索非布韦+Peg IFN+RBV治疗12周。干扰素不耐受仅使用索非布韦+RBV治疗患者，疗程需增至24周[22]。

由于HCV在感染宿主后很容易发生变异，故在DAAs被批准用于临床抗HCV治疗时，其耐药变异尤其是预存耐药变异也得到广泛关注。预存耐药变异是指患者在接受DAAs治疗前即已经存在DAAs耐药相关性突变。有研究显示，HCV的预存耐药突变在全世界的流行率高达58.7%，而且与地区及病毒基因型无关[23]。因此，在患者治疗前筛查预存耐药位点具有一定的临床指导意义。DAAs能否用于儿童抗HCV治疗，是否能获得更大的益处，尚需要更多的循证医学证据。

3.2 宿主靶向抗病毒药物（HTAs） HTAs通过影响参与HCV生活周期的宿主细胞成分来阻止HCV复制，是对抗各基因型HCV的理想药物组合[24]。目前主要有micro-RNA122抑制剂和亲环素抑制剂如阿拉泊韦（alisporivir）等，其对抗HCV治疗的意义尚在临床试验或评估研究中。

4 小 结

小儿CHC抗病毒治疗的标准方案仍然是聚乙二醇干扰素联合RBV。相关文献显示，CHC小儿对标准治疗方案耐受性好。目前，关注的重点是不同基因型HCV感染者其持续病毒应答情况可能不同，基因1型HCV感染者一直备受关注[25]。

抗HCV新药DAAs和HTAs具有更强效，基因型覆盖更广，耐药屏障更高，不良反应更轻的特点，近年有望大规模用于成人抗HCV治疗。理论上说，无IFN的治疗方案更适用于儿童。但对于CHC儿童，尚缺乏其药代动力学、疗效和安全性的临床资料；鉴于人群的特殊性，也缺乏严格的临床试验资料和应用共识或指南；鉴于其与标准治疗方案费用的差距，也影响了其在临床中的推广。因此，在大规模循证医学证据证明DAAs治疗小儿CHC能获得更好疗效和更小不良反应前，标准治疗方案仍是合理的选择。

[1]Petruzziello A，Samantha M，Loquercio G，et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection：an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes[J].World J Gastroenterol，2016，22（34）：7824-7840.

[2]El-Shabrwl MH，Kamal NM.Burden of pediatric hepatitis C[J].World J Gastroenterol，2013，19（44）：7880-7888.

[3]Mack CL，Gonzalez-Peralta RP，Gupta N，et al.Naspghan practice guidelines：diagnosis and management of hepatitis C infection in infants，children，andadolescents[J].JPediatrGastroenterolNutr，2012，54（6）：838-855.

[4]Indolfi G，Bartolini E，Casavola D，et al.Chronic hepatitis C virus infection in children and adolescents：epidemiology，natural history，and assessment of the safety and efficacy of combination therapy[J].Adolesc Health Med Thr，2010，1：115-128.

[5]Lee A，Rajanayagam J，Abdel-Hady M.Chronic hepatitis C infection in children：current treatment and new therapies[J].J Clin Transl Hepatol，2015，3（1）：36-41.

[6]Jhaveri R，Grant W，Kauf TL，et al.The burden of hepatitis C virus infection in children：estimated direct medical costs over a 10-year period[J].J Pediatr，2006，148（3）：353-358.

[7]Davison SM，Mieli-Vergani G，Sira J，et al.Perinatal hepatitis C virus infection：diagnosis and management[J].Arch Dis Child，2006，91（9）：781-785.

[8]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中华肝脏病杂志，2015，23（12）：906-923.

[9]谢新宝，胡姚，张婷，等.儿童1b基因型丙型肝炎抗病毒治疗效果分析[J].中国循证儿科杂志，2015，10（1）：67-70.

[10]Foster GR.Quality of life considerations for patients with chronic hepatitis C[J].J Viral Hept，2009，16（9）：605-611.

[11]Sung H，Chang M，Saab S.Management of hepatitis C antiviral therapy adverse effects[J].Curr Hepat Rep，2011，10（1）：33-40.

[12]徐志强，甘雨，闫建国，等.儿童慢性丙型肝炎应用干扰素联合利巴韦林治疗中发生惊厥的临床分析[J].解放军医药杂志，2013，25（3）：75-77.

[13]Schwarz KB，Gonzalez-Peralta RP，Murray KF，et al.The combination of ribavirin and peginterferon is superior to peginterferon and placebo for children and adolescents with chonic hepatitis C[J].Gastroenterology，2011，140（2）：450-458.

[14]Wirth S，P ieper-Boustani H，Lang T，et al.Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C[J]. Hepatology，2005，41：1013-1018.

[16]何秋鸿，金生.丙型肝炎抗病毒新药研究进展[J].现代医药卫生，2013，29（24）：3722-3726.

[17]饶慧瑛，魏来.2015年欧洲肝病学会丙型肝炎治疗推荐意见[J].临床肝胆病杂志，2015，31（7）：1008-1017.

[18]郞俊英，王春梅，李斌，等.丙型肝炎治疗的新进展：直接作用抗病毒药物和宿主靶向抗病毒药物[J].医学前沿，2015，5（19）：137-139.

[19]罗翔，钟武.无需干扰素共同给药的基因4型丙肝治疗药物——Tchnive[J].临床药物治疗杂志，2016，14（3）：85-88.

[20]龙云铸，谭英征，李丹，等.雷迪帕韦-索非布韦治疗丙肝肝硬化的疗效与安全性研究[J].现代消化及介入诊疗，2016，21（3）：433-435.

[21]卢捷，谢青.直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的研究新进展[J].临床内科杂志，2015，32（8）：518-521.

[22]张霞霞，徐小元.丙型肝炎直接抗病毒药物治疗的临床应用及管理——2015年美国肝病学会丙型肝炎指南解读[J].临床肝胆病杂志，2015，31（11）：1801-1802.

[23]Chen ZW，Li H，Ren H，et al.Global prevalence of pre-existing HCV variants resistant to direct-acting antiviral agents（DAAs）：mining the GenBank HCV genome data[J].Sci Rep，2016，6：20310.

[24]Pawlotsky JM.What are the pros and cons of the use of host-targeted agents against hepatitis C?[J].Antiviral Res，2014，105：22-25.

[25]金生.基因1型HCV感染慢性丙型肝炎的抗病毒治疗（美国肝病学会2011年指南简介）[J].现代医药卫生，2012，28（2）：256-260.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.24.026

：A

：1009-5519（2016）24-3816-03

2016-10-14）