重症药疹的临床治疗进展

赵秘密，贺 羽综述，周 汛，2△审校

（1.重庆医科大学附属第一医院皮肤科，重庆400016；2.重庆市中医院皮肤美容科400021）

重症药疹的临床治疗进展

赵秘密1，贺 羽1综述，周 汛1，2△审校

（1.重庆医科大学附属第一医院皮肤科，重庆400016；2.重庆市中医院皮肤美容科400021）

危重病； 药疹/病因学； 药用制剂； 表皮坏死松解症； 药物超敏反应； 综述

重症药疹（severe drug eruption，SDE）是指皮损分布广泛、全身中毒症状较重以及多个系统受损的一类药疹，包括重症多形红斑型药疹、Steven-Johnson综合征（Steven-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解型药疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、剥脱性皮炎型药疹及药物超敏反应综合征等。可疑致敏药物多样，常以别嘌呤醇、磺胺类、头孢菌素、喹诺酮类、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥和非甾体抗炎药多见。重症药疹的组织病理学特点为进行性广泛的角质形成细胞凋亡及其导致的表皮、真皮层分离，其中Fas-FasL信号转导途径为目前公认的致凋亡机制之一。起病急，进展迅速，可出现全身中毒症状，若抢救不及时，可因继发感染、肝肾衰竭、电解质紊乱、内脏出血等而危及生命。该病发生率虽低，但死亡率极高，尽早治疗极其重要。所以临床上治疗的目的是尽快控制病情进展、预防并发症、减少死亡率。目前国内外尚无统一的治疗指南，许多推荐的治疗方案还存在争议。本文简要对重症药疹近些年的临床治疗进展作一综述。

1 一般治疗

立即停用致敏药物可降低死亡率并改善预后。早期转移到烧伤单元，加强对病房的消毒隔离，减少感染机会。局部创面予以外用药物治疗及红外线照射，同时保护气道，予以充足的营养支持治疗，保持水、电解质及酸碱平衡，并预防感染及血栓栓塞。必要时，可适当提高环境温度及辅以充分的镇痛。同时，情感支持也颇为重要。

2 糖皮质激素

糖皮质激素作用于免疫系统，抑制T细胞活化，减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）等炎症介质的释放而抑制Fas介导的角质细胞凋亡。在糖皮质激素中，氢化可的松注射液因其含有相当剂量的酒精，大剂量应用可能对肝肾功能造成影响，而地塞米松、甲泼尼松龙等更安全。目前甲泼尼松龙最常用于重症药疹的治疗，给药要做到早期、足量、足疗程，若病情未明显控制，可增加原剂量的1/3～1/2以控制病情。必要时，可采取剂量相当于泼尼松10～25 mg/（kg·d）的改良冲击疗法静脉滴注3～5 d后，待病情好转、无新发皮损、体温下降后可逐渐缓慢减量。Schneck等[1]采用中到大剂量糖皮质激素（100～500 mg）治疗SJS/TEN结果表明该治疗有效。Chantaphakul等[2]的最新一项回顾性研究结果表明，系统使用糖皮质激素治疗TEN是有效的。另外，系统使用糖皮质激素可减少人类疱疹病毒6阴性的药物超敏综合征患者的住院及发热时间[3]。但需警惕大剂量糖皮质激素增加感染、消化性溃疡、血糖升高、血压升高等风险，并及时对症处理。另外，糖皮质激素可能为增加死亡率的一项独立危险因素，其应用受到广泛争议。

3 免疫球蛋白

免疫球蛋白可阻断Fas受体、抑制细胞凋亡。Barron等[4]的一项系统评价显示，静脉滴注人免疫球蛋白大于2 g/d可显著降低重症药疹的死亡率。国外有报道称静脉使用免疫球蛋白成功治疗拉莫三嗪相关的药物超敏反应综合征[5]。部分患者使用免疫球蛋白可发生进针部位疼痛、出血、发绀等局部不良反应及头痛、畏寒、低热、恶心、呕吐、胸闷等轻微全身性不良反应，常通过减慢静脉滴注速度、停药及口服非甾体抗炎药、抗组胺药与糖皮质激素等缓解，但也可出现较严重的全身性不良反应，如过敏反应、无菌性脑膜炎、溶血性贫血、血栓形成、脑梗死、心肌梗死、支气管痉挛、呼吸困难、肝功能损害及急性肾损伤等。为预防或减轻其不良反应，可在静脉滴注前完善血常规、肝炎标志物、人类免疫缺陷病毒、免疫球蛋白定量及Coombs检查等，多次静脉滴注患者应尽量使用同一品种免疫球蛋白，必要时可在静脉滴注前口服或静脉注射糖皮质激素，有血栓形成者可在静脉滴注前预防应用抗凝剂。目前采用免疫球蛋白治疗重症药疹仍然存在争议，需要大样本临床试验证实。

4 免疫抑制剂

环孢素A（circlosporin A，CsA）为钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制CD8细胞和抗凋亡活性抑制表皮细胞凋亡，能有效诱导疾病缓解，改善远期预后。Valeyrie-Allanore等[6]的一项采用CsA治疗SJS/TEN的前瞻性研究显示，该病死亡率远低于SCORTEN评分[7]计算值。目前CsA的推荐剂量是3 mg/kg，持续10 d[8]。但CsA起效缓慢，临床上非一线用药，一般在其他治疗无效时可选用。CsA治疗前景较好，但需要更多的试验来证实。环磷酰胺（cyclophosphamide，CPP）可抑制核因子-κB的下调、阻止角质形成细胞凋亡，但CPP起效慢，一般用在其他治疗TEN无效时。沙利度胺可抑制由单核细胞和淋巴细胞分泌的TNF-α和白介素6（IL-6），曾被用于TEN的治疗。但Wolkenstein等[9]的一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明，两组患者皮肤改善情况相似，但试验组与对照组的死亡率分别为83%和30%。但Paquet等[10]的研究表明，沙利度胺治疗TEN可导致病情恶化，不能作为一种安全有效的治疗方式。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，能抑制TNF-α等多种炎症介质的产生。Inamo等[11]报道，应用乌司他丁可显著减少TEN患者的发热时间，安全有效，无不良反应。

5 TNF-α抑制剂

TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）等，可通过竞争性地与巨噬细胞和T细胞表面的TNF-α结合，阻断TNF-α与其受体结合，降低TNF-α生物活性，从而达到治疗目的。Hunger等[12]对1例TEN患者采用英夫利昔单抗（5 mg/kg）治疗，该患者24 h内病情迅速控制，5 d内出现表皮再生，表明该治疗有效。1例接受免疫球蛋白治疗后病情恶化的TEN患者，采取英夫利昔单抗治疗，病情得到显著改善，进一步表明抗TNF-α疗法可能为TEN治疗的机制之一[13]。Paradisi等[14]报道10例TEN患者接受依那西普治疗后，病情迅速恢复，平均治愈时间为8.5 d。

6 联合中药治疗

陈明岭等[15]报道，重症药疹运用足量激素、抗生素及对症支持治疗的同时，使用五味消毒饮合黄连解毒汤加减辅助治疗，可取得良好疗效。滕浦陵[16]报道采用中药清热解毒凉血联合大剂量地塞米松冲击治疗1例剥脱性皮炎型药疹患者，疗效显著。中药黄芩、黄连、黄柏能抑制变态反应，雷公藤、甘草有类激素作用，无激素不良反应，可减少激素用量。由此可见，灵活应用中药可能提高重症药疹的治疗效果，但需要大样本试验证实。

7 其他药物治疗

Paradisi等[14]报道接受粒细胞集落刺激因子治疗的TEN患者表皮细胞迅速再生，病情进展受到控制。N-乙酰半胱氨酸能加速某些药物及其代谢物的排泄，用于治疗TEN[14]。另外，己酮可可碱、高压氧、异种生物移植膜等也有研究报道用于重症药疹的治疗，但仅停留在理论层次。

8 血液净化

常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。血浆置换是利用仪器设备通过离心法分离出患者血浆，并在体外清除自身抗体、毒素、免疫复合物等体内致病因子后，再把等量的血浆置换液回输到患者体内，可缓解患者症状。Koštál等[17]在对4例表皮剥脱面积大于80%的TEN患者治疗时发现，采用糖皮质激素及免疫球蛋白初始治疗失败后，血浆置换能迅速阻止病情进展，因此，血浆置换疗法可考虑作为常规治疗无效后的一种替代治疗。Yamada等[18]观察7例TEN日本患者血浆置换疗效显示，治疗有效率为80.9%，死亡率为23.4%。血液灌流是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流柱中，某些外源性或内源性毒素被吸附后，将净化了的血液输回体内的一种治疗方法。Wang等[19]介绍了一种糖皮质激素及免疫球蛋白治疗无效的难治性重症SJS及TEN的新方法，对7例SJS和3例TEN患者采用血液灌流治疗，所有患者均存活并完全恢复，由此得出采用血液灌流可快速改善系统症状、阻止疾病的进展、缩短病程。但血液净化也可能出现过敏反应、影响血流动力学稳定性等不良反应。

9 基因治疗

基因因素可改变药物的作用机制，导致不同个体产生一系列的药物反应。因此，基因治疗是近年来研究的一种治疗重症药疹的新方式。国外多个研究报道，携带HLA-B*1502基因的人群与卡马西平易感性有一定相关性[20-22]。Chen等[23]的一项研究显示，预先检测需使用卡马西平治疗患者其HLA-B*1502基因可很大程度上防止该病发生。有研究报道，在多个国家中，别嘌呤醇导致重症药疹的患者其HLA-B*5801显示为阳性[17，24-26]。等位基因的筛查，不仅可提高重症药疹的预防和诊断，还能提供一种针对该病的靶向治疗[27-28]。

10 并发症的治疗

重症药疹并不是单纯的皮肤疾病，常累及口腔、眼、呼吸道、胃肠道黏膜及内脏等多个器官，故并发症的后续治疗需多学科的协同合作。在发病第1周内对眼部病变进行及时处理对视力的影响较小，但是局部抗生素的使用仍存在争议。另外，食管狭窄是一种较难治疗的远期并发症。早期识别各器官并发症并采取相应措施积极治疗，可改善患者预后，提高生存质量。

11 小 结

重症药疹是一类严重的皮肤疾病，其病理生理机制仍需进一步研究。血清miR-18a-5p水平可能为一项药疹的判断指标。及早诊断该病对指导治疗、改善预后相当重要。目前国际上针对糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂以及几种药物联合等治疗重症药疹及其使用方法仍存在争议。随着近年来颗粒溶素的发现，抗颗粒溶素的靶向治疗可能成为该病治疗的新方法。随着HLA-B*1502基因与卡马西平、HLA-B*5801基因与别嘌呤醇等的易感性有一定相关性的发现，故预先检测需使用某些药物的患者其特定等位基因可很大程度上防止该病发生，也许未来还能普及针对该病的靶向治疗。相信随着一些新型治疗方式的不断更新，该病的治疗将不再成为困扰临床医生的一大问题，也期待通过科研工作者的不断探索能彻底阻止重症药疹的发生。

[1]Schneck J，Fagot JP，Sekula P，et al.Effects of treatments on the mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis：a retrospective study on patients included in the prospective EuroSCAR Study[J].J Am Acad Dermatol，2008，58（1）：33-40.

[2]Chantaphakul H，Sanon T，Klaewsongkram J.Clinical characteristics and treatment outcome of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Exp Ther Med，2015，10（2）：519-524.

[3]Ahluwalia J，Abuabara K，Perman MJ，et al.Human herpesvirus 6 involvement in paediatric drug hypersensitivity syndrome[J].Br J Dermatol，2015，172（4）：1090-1095.

[4]Barron SJ，Del Vecchio MT，Aronoff SC.Intravenous immunoglobulin in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis：a meta-analysis with meta-regression of observational studies[J].Int J Dermatol，2015，54（1）：108-115.

[5]Comfere NI，Sartori-Valinotti JC，Bruce AJ，et al.Successful treatment of lamotrigine-associated drug hypersensitivity syndrome with intravenous IgG[J].J Am Acad Dermatol，2012，66（6）：e249-250.

[6]Valeyrie-Allanore L，Wolkenstein P，Brochard L，et al.Open trial of ciclosporin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Br J Dermatol，2010，163（4）：847-853.

[7]Bastuji-Garin S，Fouchard N，Bertocchi M，et al.SCORTEN：a severity-ofillnessscorefor toxic epidermal necrolysis[J].J Invest Dermatol，2000，115（2）：149-153.

[8]Paulmann M，Mockenhaupt M.Severe drug-induced skin reactions：clinical features，diagnosis，etiology，and therapy[J].J Dtsch Dermatol，2015，13（7）：625-645.

[9]Wolkenstein P，Latarjet J，Roujeau JC，et al.Randomised comparison of Thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis[J].Lancet，1998，352（9140）：1586-1589.

[10]Paquet P，Piérard GE，Quatresooz P.Novel treatments for drug-induced toxic epidermal necrolysis（Lyell′s syndrome）[J].Int Arch Allergy Immunol，2005，136（3）：205-216.

[11]Inamo Y，Okubo T，Wada M，et al.Intravenous ulinastatin therapy for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in pediatric patients.Three case reports[J].Int Arch Allergy Immunol，2002，127（1）：89-94.

[12]Hunger RE，Hunziker T，Buettiker U，et al.Rapid resolution of toxic epidermalnecrolysiswithanti-TNF-alpha treatment[J].J Allergy Clin Immunol，2005，116（4）：923-924.

[13]Scott-Lang V，Tidman M，Mckay D.Toxic epidermal necrolysis in a child successfully treated with infliximab[J].Pediatr Dermatol，2014，31（4）：532-534.

[14]Paradisi A，Abeni D，Bergamo F，et al.Etanercept therapy for toxic epidermal necrolysis[J].J Am Acad Dermatol，2014，71（2）：278-283.

[15]陈明岭，邓婧靓，霍艳丹，等.中西医结合治疗左氧氟沙星致大疱性表皮松解型药疹1例[J].四川中医，2010，28（5）：110.

[16]滕浦陵.中药治疗重型药疹报告[J].基层中药杂志，1993，1（23）：48.

[17]Koštál M，Bláha M，Lánská M，et al.Beneficial effect of plasma exchange in the treatment of toxic epidermal necrolysis：a series of four cases[J].J Clin Apher，2012，27（4）：215-220.

[18]Yamada H，Takamori K.Status of plasmapheresis for the treatment of toxic epidermalnecrolysisinJapan[J].TherApherDial，2008，12（5）：355-359.

[19]Wang YM，Tao YH，Feng T，et al.Beneficial therapeutic effects of hemoperfusion in the treatment of severe Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis：preliminary results[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（23）：3696-3701.

[20]Man CB，Kwan P，Baum L，et al.Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese[J]. Epilepsia，2007，48（5）：1015-1018.

[21]Chung WH，Hung SI，Hong HS，et al.Medical genetics：a marker for Stevens-Johnson syndrome[J].Nature，2004，428（6982）：486.

[22]Tassaneeyakul W，Tiamkao S，Jantararoungtong T，et al.Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population[J].Epilepsia，2010，51（5）：926-930.

[23]Chen P，Lin JJ，Lu CS，et al.Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan[J].N Engl J Med，2011，364（12）：1126-1133.

[24]Kaniwa N，Saito Y，Aihara M，et al.HLA-B locus in Japanese patients with anti-epileptics and allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Pharmacogenomics，2008，9（11）：1617-1622.

[25]Lonjou C，Borot N，Sekula P，et al.A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs[J].Pharmacogenet Genomics，2008，18（2）：99-107.

[26]Hung SI，Chung WH，Liou LB，et al.HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（11）：4134-4139.

[27]Chung WH，Hung SI.Genetic markers and danger signals in stevensjohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Allergol Int，2010，59（4）：325-332.

[28]Ichihara A，Wang Z，Jinnin M，et al.Upregulation of miR-18a-5p contributes to epidermal necrolysis in severe drug eruptions[J].J Allergy Clin Immunol，2014，133（4）：1065-1074.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.24.018

：A

：1009-5519（2016）24-3793-04

2016-07-17）

△通讯作者，Email：zhouxun123@sina.com。