阿尔茨海默病诊断研究进展

刘伯源综述，肖义泽审校

（1.昆明医科大学公共卫生学院，云南昆明650500；2.云南省疾病预防控制中心慢性非传染病防治所，昆明650022）

阿尔茨海默病诊断研究进展

刘伯源1综述，肖义泽2△审校

（1.昆明医科大学公共卫生学院，云南昆明650500；2.云南省疾病预防控制中心慢性非传染病防治所，昆明650022）

阿尔茨海默病； 诊断； 个性化量表； 综述

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍为主的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、定向力和抽象思维障碍并伴有社会生活和行动能力减退，是老年期痴呆最常见类型。根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）2015年公布的数据，2015年全球新增AD病例990万例，平均每3秒即新发1例；全球大约有4 680万例AD患者，2030年可达7 470万例，2050年前后突破1亿例[1]。我国65岁及以上AD患病率为3.21%，预计约有500万患者[2]。2015年，ADI报告全世界每年用于AD的治疗和护理费用超过8 180亿美元，但目前尚无有效控制疾病的报道[1]。

1 AD诊断标准演变

世界上首个AD诊断标准是1984年由美国国家神经病学及语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）发表在Neurology杂志上的NINCDS-ADRDA诊断标准[3]。该标准采用了纳入标准、怀疑标准和排除标准3部分诊断“很可能的”AD（Probable AD），敏感度和特异度分别为81%、70%，被广泛用于临床试验和临床研究中[4]。但采用该标准诊断AD往往需要患者出现显著的认知功能障碍并达到一定的阈值，才能做出AD的临床诊断，致使二级预防效果不大。

针对NINCDS-ADRDA诊断标准的诸多不足，2007年世界工作组织（IWG）对NINCDS-ADRDA诊断标准进行了修订，提出IWG诊断标准。该标准判定AD的核心特征是情景记忆损害，并首次提出将神经影像学（如MRI、PET）及脑脊液生物标记物（如Aβ1-42、T-tau、P-tau）作为判定的支持性证据之一，这为早期准确诊断AD提供了帮助，但核心的诊断标准还是临床诊断[5]。该标准的不足之处在于只针对以遗忘型表现为主的典型AD，且缺失支持性生物标志物的排序与权重[6]。

2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA）基于NINCDS-ADRDA诊断标准，于2011年4月19日在Alzheimer&Dementia杂志上发表了新的AD诊断标准，即NIA-AA标准[7]。该标准最大的特点是将AD视为一个包括轻度认知功能障碍（MCI）在内的连续的疾病过程，即临床前AD阶段、MCI阶段和AD痴呆阶段，每个阶段对应有不同的诊断标准，并对如何使用生物标记物诊断进行了说明[8]。这使得AD临床诊断的特异度有了显著提高。此外，NIA-AA标准分为临床核心标准和研究标准2个部分，无论是普通的医务人员还是专业的研究人员均可采用。

2014年IWG再次对AD诊断标准进行了修订，即IWG-2诊断标准。该标准提出凡具有以下情况之一者即可明确诊断：脑脊液Aβ1-42表达水平下降及T-tau或P-tau表达水平升高；PET显示示踪剂滞留增加；存在常染色体显性突变[9]。新标准相对于NIA-AA诊断标准，强调脑脊液中的Aβ1-42必须同T-tau或P-tau联合检测。有研究表明，脑脊液中Aβ1-42水平的降低与T-tau或P-tau水平的升高，可使诊断AD的灵敏度达到90%～95%，特异度达到90%[10]。虽然IWG-2标准有利于AD的确诊，但昂贵的设备器材和有创性的脑脊液检查限制了该标准在临床上的应用。

2 神经心理学评估量表

AD是以认知功能障碍为主要临床表现，包括语言记忆、执行功能及视空间障碍等多项认知损伤。虽然目前诊断方法及技术繁多，但尚缺乏AD诊断的“金标准”。通过神经心理学量表对大脑的认知功能进行评估，在AD早期诊断、病情分级和疗效评价等方面具有重要意义。

2.1 简易智能精神状态量表（MMSE） MMSE是在1975年由Folstein等[11]发表，用来量化认知功能，并根据分数高低动态反映认知功能随时间变化的趋势，是目前临床应用最为广泛的认知筛查量表。我国目前使用的是该量表的中文修订版，量表总共30道题目，包括定向能力（10道）、语言即刻记忆（3道）、注意力和计算（5道）、回忆能力（3道）、语言功能（8道）、视空间觉的评估（1道），每道题回答正确记1分，共30分。判定标准需按文化水平高低分级评定：文盲小于或等于17分，小学小于或等于20分，中学及以上小于或等于24分，即可认为其有不同程度的认知功能损害[12]。该量表的优点在于操作简便，耗时5～10 min，敏感度为80%～90%，特异度为70%～80%，现场工作中常用作流行病学筛查工具[13]。但受试者教育和文化程度的不同可使MMSE总分随受教育年限的增加而升高，可出现假阴性或假阳性结果[14-15]。此外，有研究指出，MMSE不能用于不同病因的鉴别诊断，且对于MCI的评价不够敏感，易产生天花板效应，须结合其他多种方法进行判定。

2.2 蒙特利尔认知评估量表（MoCA） 由于MMSE不能有效检测出MCI患者，2004年加拿大Nasreddine等[16]针对这一问题制定了MoCA。该量表对MCI的敏感度为90%，对轻度AD的敏感度为100%，特异度为87%，临床上具有良好的适用性[16]。所评定的认知领域包括：记忆功能、视空间功能、执行功能、注意力、计算功能、语言功能、时间和地点定向功能，共30分，测试时间约为10 min。该量表以26分为分界值，若受教育时间小于或等于12年，则分界值为25分，受试者得分低于分界值即可认为存在认知功能障碍。高欣等[17]通过对北京某社区大于或等于60岁的72例遗忘型MCI患者进行对照研究，结果显示，以26分为分界值时，MoCA筛查遗忘型MCI的敏感度和特异度分别为90.3%和86.9%，认为MoCA的特异度（89.6%）虽然略低于MMSE（100%），但敏感度（90.3%）却显著优于MMSE（23.6%）。同时有研究也表明，对有认知功能障碍但功能未受损者应首选MoCA；对有认知功能障碍且功能衰退者，应首选MMSE，如未发现异常再采用MoCA[18]。MoCA对受过中等及以上教育的老年人和MMSE在正常范围内的MCI患者有良好的适用性，文化程度较低或高龄老年人易产生偏倚，且对中、重度AD的敏感性不如MMSE。

2.3 画钟试验（CDT）[19]CDT可分为2种形式：一种是要求受试者在纸上画一时钟，并按要求标上几点几分，可反映受试者的执行功能，得分与MMSE的相关性为0.82；另一种是要求受试者模仿已画好的时钟，可反映受试者的结构功能，得分与MMSE的相关性为0.85。2种方法能区分83%的AD患者与正常老年人，并能区分92%的伴或不伴有结构损害的AD患者[20]。CDT由于测量简便、对环境要求少、受文化程度及社会经济状况影响小等特点，已广泛应用于临床筛查。有研究证实，在MMSE显示正常的患者中应用CDT可检测出其存在的认知功能障碍[21]。Aprahamian等[22]将CDT与MMSE联合使用，可使低文化水平人群的AD检出率明显提升。CDT也可以用来判断痴呆的严重程度，但对MCI的评估敏感性却不高。王会等[23]对128例患者进行CDT的结果显示，鉴别MCI与轻度AD的特异度可达80.9%，可以有效判断患者的病情；但敏感度仅为54.0%，表明CDT不能很好地发现MCI的认知功能障碍，在区别MCI与轻度AD方面，CDT作用有限。

2.4 《AD8》筛查量表（AD8） AD8由华盛顿大学编制，共8个条目，通过询问知情者或患者自评，用以评估患者认知功能障碍程度，耗时小于3 min。Chin等[24]发现，AD8自评量表鉴别正常人和认知损害患者的敏感度和特异度分别为85%和74%，若与MMSE结合使用，AD8自评量表在发现认知功能损害方面效果更佳。AD8中文版由北京大学精神卫生研究所翻译、回译修订而成，即：判断力是否出现问题；兴趣爱好是否改变；是否不断重复同一件事；学习使用某些简单的日常工具是否有困难；是否记不清当前月份或年份；处理复杂的个人经济事务是否有困难；是否记不住和别人的约定；日常记忆和思考能力是否出现问题。李涛等[25]通过对照研究发现，AD8中文版鉴别认知正常者与AD患者的受试者工作曲线下面积（AUC）为0.93，以大于或等于2为认知损害的界限分值，敏感度为93.9%，特异度为76.0%；以大于或等于3为界限分值，敏感度为86.7%，特异度上升为88.0%。AD8中文版鉴别认知正常者和极轻度AD患者AUC为0.86，界限分值为大于或等于2时，敏感度为85.9%，特异度为76.0%。

2.5 阿尔茨海默病评定量表（ADAS） ADAS由认知（ADAS-Cog）和非认知（ADAS-Non-Cog）2部分组成。ADAS-Cog常单独使用，用于轻、中度AD患者记忆力、语言等认知功能障碍的严重程度评定，也可用于临床试验中对抗痴呆药物疗效的评估。该量表共11道题目，包括定向、语言、结构、观念的运用、词语即刻回忆与词语再认，满分70分，需耗时15～30 min。国外学者对ADASCog进行信度和效度评价，以12分为划界分，灵敏度和特异度分别为89.2%和88.5%，受试者工作曲线（ROC）为0.94；国内有学者对12项（总分75分）的中文版ADASCog进行分析，以15.5分为划界分，灵敏度和特异度分别为91.9%和89.5%，ROC为0.95[26-27]。但其不适合极轻和极重度AD的评定，且受试者教育程度需在小学及以上[28]。

2.6 记忆及执行功能筛查量表（MES） MES是由Guo等[29]编制而成，用于筛查轻度认知功能损害患者。该量表主要包括长句的3次即刻回忆及短延迟、长延迟回忆和执行功能筛查，总计100分，记忆分子与执行分子各占50分，与其他认知筛查量表相比较，具有不需要任何辅助工具、耗时较少、受教育程度影响较小等特点，可以快速了解情景记忆、执行功能等主要认知领域受损情况[30]。有研究表明，以MES评分80分为临界值诊断轻度认知障碍的敏感度及特异度分别为 95.6%和75.0%，且AUC和敏感度及特异度均高于MMSE[31]，可认为MES对遗忘型轻度认知功能障碍的识别作用比MMSE更强，诊断准确性更高。同时，MES的记忆/执行相对比值能较好地区分皮质下缺血性血管性痴呆和AD，敏感度和特异度分别为76.7%和83.3%[32]。

3 小 结

中国已经进入人口老龄化社会，我国“老龄事业十二五规划”提出痴呆的早期筛查率要达到40%的目标。目前单靠一种检查方法对AD的诊断意义不大，综合运用多种诊断方法并多角度分析，可有效提高早期诊断的敏感度和特异度。采用神经心理学量表评估，并结合脑成像影像学检查（MRI、PET、SPECT等）及一些最新的研究方法（脑脊液生物标志物检测、唾液Aβ水平检测等）或许能为临床上AD的早期诊断提供敏感可靠的依据。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.24.019

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：1009-5519（2016）24-3796-04

2016-07-08）

△通讯作者，E-mail：xyz6292@sina.com。