HGF通过AKT信号通路对胃癌淋巴管生成的作用

王 可综述，李国庆审校

（南华大学附属第二医院消化内科，湖南衡阳421001）

HGF通过AKT信号通路对胃癌淋巴管生成的作用

王 可综述，李国庆△审校

（南华大学附属第二医院消化内科，湖南衡阳421001）

胃肿瘤； 淋巴管生成； 淋巴转移； 肝细胞生长因子； 综述

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，具有发病率高、死亡率高的特点。全世界胃癌的发病率在恶性肿瘤中排名第4位，死亡率排名第2位，而在我国，胃癌的发病率及死亡率均占恶性肿瘤的第3位[1]。随着诊疗技术的进展，目前早期胃癌可以通过外科手术及在内镜下治疗得到缓解。然而，多数胃癌在明确诊断时已经扩散、转移。其中淋巴转移是胃癌最主要的扩散途径，是胃癌患者重要的预后指标之一。

因此，对胃癌淋巴转移调控机制的研究进一步了解胃癌发生、发展机制乃至对中晚期胃癌的治疗具有迫切的现实意义。近年来，随着对肝细胞生长因子（HGF）及其配体C-met的研究，发现其在胃癌淋巴转移中扮演着重要的角色。HGF是一种多功能生物因子，其与C-met结合后可介导AKT信号通路的活化，而后者的活化可促进血管内皮生长因子（VEGF）-C/D的表达，进而影响胃癌的浸润、淋巴结转移。故本文通过对此信号通路在胃癌淋巴管生成的作用进行综述。

1 HGF/C-met激活PI3 K/AKT/mTOR信号通路

1.1 HGF的结构及功能 HGF又被称为散射因子（SF），主要由间质细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞等）产生[2]。HGF蛋白分子是由α和β链通过二硫键相连接，为728个氨基酸组成的异二聚体。HGF基因位于人染色体7q21，长约70kb，有18个外显子和17个内含子[3]。HGF最先是由日本学者从切除部分肝脏的小鼠血小板及血浆内纯化分离而出，被认为是一种能促进肝细胞增生的因子，因此被称为肝细胞生长因子[4]。目前HGF已被认为是一种多功能的生物因子[5]，其能够刺激多种上皮和内皮细胞进行有丝分裂，促进上皮细胞迁移、侵袭和血管内皮再生[6]。

1.2 C-met的结构和功能 C-met为一异二聚体，是由MET原癌基因编码的酪氨酸激酶受体，主要由上皮细胞产生。成熟的相对分子质量1.9×105，是由0.5×105的胞外α亚单位与1.45×105的跨膜β亚单位通过二硫键连接而成。MET基因位于人染色体7q21-q31，大小超过120 Kb，有21个外显子和20个内含子[7]。C-met是由Bottaro于1991年证明，因此被称为HGF受体，也被称为C-met受体[8]。C-met与HGF结合后参与细胞的多种生理活动过程，如正常胚胎形成、组织再生、创伤修复和血管生成[8]。

1.3 HGF/C-met信号通路 HGF/C-met信号通路是人体细胞内重要的信号通路，其广泛存在于各种细胞内，调节各组织器官的生长发育。在正常生理情况下，HGF/ C-met信号通路只短暂激活，具有保护机体免受损伤、促进修复和再生的功能[9]。而当此信号通路失衡时（如细胞中过度表达HGF、C-Met），会导致细胞发生恶变，最终导致肿瘤的发生、发展及转移[10]。

在正常的生理情况下，HGF本身没有丝氨酸蛋白酶活性，只有在与其配体C-met结合下才能发挥其作用，参与细胞的各项生理过程。HGF与C-met结合后，可诱导C-met二聚化并使胞内如Tyr1230、Tyr1234、Tyr1235、Tyr1349、Tyr1356等多种酪氨酸发生自身磷酸化，使胞质区的多种底物如磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3）、磷脂酶Cys等被招募于此，并迅速发生磷酸化作用，从而使细胞内多种信号通路如PI3K/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、JAK/STAT等被激活[11]，由此而形成了一个由不同反应形式构成的反应网，从而参与细胞的增殖、转移、浸润和血管生成。

2 PI3 K/AKT/mTOR信号通路介导血管内皮生长因子（VEGF）的生成

2.1 PI3K、AKT、mTOR的结构和功能 PI3K为一异源二聚体，由一相对分子质量约1.10×105的催化亚基和一个相对分子量约0.85×105的调节亚基构成，兼有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶的双重活性。AKT位于PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心部位，是一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。成熟的相对分子质量约0.57×105，由480个氨基酸残基编码。AKT蛋白结构包括氨基端的PH结构域、中间的激酶区/催化结构域及羧基端的调节结构域。其中的PH结构域约由100个氨基酸残基构成，其可介导AKT活化后的膜转位过程[12]。哺乳动物mTOR，又称mTOR磷酸化酶，属磷脂酰肌醇激酶相关蛋白激酶家族成员。mTOR成熟的相对分子质量2.89×105，由2 549个氨基酸组成。mTOR处于PI3K/ AKT/mTOR信号通路的下游，参与细胞的生长、代谢和血管生成[13]。

2.2 PI3K/AKT/mTOR信号通路 PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内经典的信号通路，参与了细胞的增殖、转化、凋亡及肿瘤的发生。HGF、C-Met等具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子作用于细胞表面酪氨酸蛋白激酶偶联受体和G蛋白偶联受体等引起PI3K二聚体构象变化，从而使PI3K活化。活化的PI3K在质膜上产生第二信使3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），其与细胞内含有PH结构的信号蛋白结合，从而使AKT活化[14]。随后活化的AKT转移至细胞质或细胞核，并通过磷酸化作用激活或抑制包括mTOR在内的靶蛋白从而对细胞增殖、生存、代谢、凋亡起到调节作用[15]。同时还可以诱导VEGF的表达，促进肿瘤淋巴管的生成。Mouta-Bellum等[16]研究表明通过删除PI3K的调节亚基后发现VEGF-C表达下降。Chen等[17]通过检测55例胃腺癌中AKT、mTOR、VEGF-C/D的表达，发现AKT、mTOR、VEGF-C/D蛋白的表达与胃癌淋巴管密度密切相关，而且药物抑制AKT信号通路后，VEGF-C/D的表达明显下降，从而表明胃癌中可能存在一条AKT/mTOR/VEGF-C/D通路参与胃癌淋巴结的转移。

3 VEGF对肿瘤淋巴管生成的影响

VEGF是一类糖蛋白，成熟的相对分子质量为（0.34～0.45）×105，最早是在1989年由Ferrara等[18]从牛的垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化而来。VEGF家族包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E、-F和胎盘生长因子[19]。VEGF-C/D是最早被鉴定的特异性淋巴管生成因子，其与其受体VEGFR-2/3结合可以诱导淋巴管的生成[20]。多数研究也表明，VEGF-C/D与胃癌淋巴结转移密切相关[21]。Watanabe等[22]证明VEGF-CmRNA的水平与胃癌患者淋巴结转移明显相关，同时也发现VEGF-C蛋白水平与术后淋巴结组织内淋巴管密度呈正比。Han等[23]研究表明，VEGF-C和VEGFR-3的表达与淋巴结转移有关，是淋巴转移的重要危险因素，并认为VEGF-C和VEGFR-3可作为淋巴结转移的预测因子。

4 HGF/C-Met与胃癌淋巴结转移

胃癌的发生是一个多因素、多步骤的过程。近年来，国内外多个研究表明，HGF/C-met信号通路的失衡参与了胃癌的发生、发展、浸润及转移[24]。马桂芳等[25]研究表明，胃癌组织、癌周组织中C-met的表达明显高于健康组织，且与胃癌的组织分化程度无明显关系，但患者伴淋巴结转移者中C-met表达的阳性率明显高于无淋巴结转移者。Tanaka等[26]研究表明，胃癌患者血清中HGF明显高于健康对照组，而且在早期胃癌患者中，血清中HGF的升高与淋巴管受侵有关。Sotoudeh等[27]检测124例胃癌患者癌组织中C-met的表达，结果表明C-met的表达与肿瘤的淋巴结转移及血管侵袭有关。陈曦等[28]检测97例胃腺癌患者组织中HGF、C-met、VEGF-C/D的水平也表明HGF/C-met对VEGF-C/D诱导的淋巴管生成有重要的促进作用。

5 小 结

HGF/C-met信号通路与胃癌的淋巴结转移密切相关。其可能机制是HGF/C-met可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，并通过诱导VEGF-C/D的表达，从而促进胃癌的淋巴转移。而且多数研究也表明，HGF、C-met的表达与胃癌淋巴转移相关[25-28]。但其具体分子机制目前仍不明确，仍需要研究者的大量研究。但针对此通路的进一步研究以进行针对性的靶向治疗可能为中晚期胃癌的治疗提供新的思路。

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2016-07-15）

△通讯作者，E-mail：ligq1970@163.com。