乳腺癌前哨淋巴结状态对放疗决策的影响研究进展

艾甜甜综述，陈晓品审校

（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400000）

乳腺癌前哨淋巴结状态对放疗决策的影响研究进展

艾甜甜综述，陈晓品△审校

（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400000）

乳腺肿瘤；前哨淋巴结活组织检查；淋巴结切除术；综述

乳腺癌是一种发生在乳腺上皮的恶性实体肿瘤。目前，乳腺癌已位于女性恶性肿瘤榜首，在很大程度上危害着我国女性的身心健康[1]。随着人们对乳腺癌分子生物学更深层次的认识，患者对外观要求的不断提高，以及早期诊断方法的不断进展，乳腺癌的治疗已经从以手术为主的模式转变为手术、化疗、放射治疗（radiotherapy，RT）、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗模式，手术范围逐渐缩小。

1 腋窝淋巴结清扫术（ALND）

应用于乳腺癌最主要的治疗手段是手术，而ALND在术中的地位一直被认为相当重要，因为腋窝淋巴结是乳腺淋巴回流通道的主要组成部分（约占85%，其余15%由内乳腺淋巴结组成），也是早、中期乳腺癌的主要转移途径[2]。ALND的清扫范围包括level1+level2淋巴结，接受ALND不仅可以达到减少术后复发转移的目的，还可以准确地了解腋窝淋巴结的转移状况，对明确分期、判断预后、指导治疗十分重要[3]。因此，ALND加术后病检被大多数人认为是评价腋窝淋巴结转移状况最准确的方法。然而，随着人们对乳腺癌防范意识的不断提高及各种新的诊断技术的开展，越来越多的患者在早期即被诊断为乳腺癌且无腋窝淋巴结转移。闫茂慧等[4]报道，大部分cT0～2N0M0期的乳腺癌患者中，仅30%～40%的患者存在腋窝淋巴结转移，这表明剩下的60%～70%患者即使没有腋窝淋巴结转移，依然接受了ALND的治疗，这种情况下ALND不仅没有让该部分患者获益，还增加了患肢淋巴水肿、活动障碍、感觉异常等系列术后并发症的发生，对患者的术后生活质量造成了严重影响。此外，腋窝淋巴结具有免疫检测的功能[5]，可起到一定的免疫监视作用，因此，若对腋窝淋巴结阴性患者行ALND，则会破坏这一免疫屏障，使癌细胞更易发生隐匿性转移。因此，前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）应运而生，为早期乳腺癌患者带来了福音。

2 SLNB在乳腺癌治疗中的应用

SLNB在1993年开始得到应用[6]。SLNB同ALND一样可为乳腺癌患者提供准确的腋窝淋巴结分期，此外，其还具有创伤小的优点，能明显减少术后患肢水肿、活动障碍、感觉异常等并发症。目前，SLNB在临床上得到了广泛应用，并且已经取代ALND成了腋窝淋巴结阴性患者诊治早期乳腺癌的标准术式。ALMANAC[7]和NSABP B32试验研究[8]显示，对于腋窝淋巴结阴性患者，SLNB组和ALND组比较，SLNB创伤小，患侧肢体肿胀及感觉异常等术后并发症发生率较低。若SLNB阴性，那么其他腋窝淋巴结阳性的可能性非常低（有5%～10%的假阴性率），对于这部分患者可避免进一步行ALND，其腋窝复发率、无病生存期和总生存率与ALND组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；并且其患肢水肿、活动障碍、感觉异常等并发症发生率低于ALND组。最早在2005年美国临床肿瘤协会（ASCO）指南[9]就推荐对于T1～2期、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，SLNB是一个不错的腋窝治疗手段，尤其是打算行保乳术后进行完整的术后RT的患者。St Gallen乳腺癌大会共识[10]和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南均推荐将SLNB作为临床腋窝淋巴结阴性患者腋窝处理的标准术式，而SLNB后阴性患者可避免进一步行ALND。2014年ASCO指南[11]推荐，对于大多数仅有1～2个前哨淋巴结转移，且打算接受保乳术和全乳腺RT的女性，无需接受ALND。

3 RT在乳腺癌治疗中的应用

RT和手术一样，是一种局部治疗手段。目前，乳腺癌主要的RT方式为全乳腺RT，包括照射患者剩余乳房及胸壁。其对提高乳腺癌患者的总生存率、局部控制率起着重要作用。Clarke等[12]研究报道，对于术后腋窝淋巴结阳性的患者，RT可提高局部控制率和生存率，并且二者之间存在明确的相关性。既往众多学者普遍认为，对于术后病检提示淋巴结阳性大于3个的患者才推荐RT。目前，也有推荐对于1～3个淋巴结阳性患者行RT，这一推荐在2014年发表的来自早期乳腺癌实验合作组的关于术后放疗的研究数据中得到了证实，这一研究包含了14项随机对照实验，共3 800个病例被随机分成乳腺癌改良根治术后RT组和非RT组，那些有淋巴结转移的患者，无论是淋巴结阳性大于3个还是小于3个，在行RT后，均显示10年无病生存期和20年总生存率得到提高[13]。我国也有学者报道，对于腋窝淋巴结1～3个阳性的乳腺癌患者，RT组与非RT组的疗效比较，10年局部和区域复发率分别为6.5%和30.5%，10年总生存率分别为61.4%、51.9%，差异均有统计学意义（P＜0.000 01）[4]。由此可见，RT可以使1～3个腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者其10年局部控制率提高，并提高其10年总生存率。因此，对于乳腺癌伴腋窝淋巴结阳性的患者，RT对其局部控制率、总生存率的提高起着重要作用。

4 淋巴结微转移与ALND和RT

美国癌症联合委员会（AJCC）将病灶大小为0.2～2.0 mm的转移灶称为微转移灶（MMs，pN1），病灶大小小于0.2 mm或肿瘤细胞小于200个者称为孤立肿瘤细胞（ICTs）[2]。目前，对于SLNB仅有MMs的乳腺癌患者是否需要进一步行ALND尚无统一意见。ASCO指南目前推荐SLN微转移患者行ALND，但也有文献报道，早期乳腺癌SLN微转移并不影响患者预后，可不行ALND，但需加强随访。2004年Naik等[14]报道，SLNB后阳性患者不行ALND，经过31个月中位随访期，腋窝复发率仅为1.4%。还有其他的研究也证实，经过27.6～32.0个月的随访，仅行SLNB也未见腋窝复发[15-17]。以上研究证实，对于那些腋窝肿瘤负荷低的SLNB阳性乳腺癌患者，即使不行ALND其腋窝复发率也相当低，因此，对于这部分患者ALND并不是必需的。根据Tvedskov[18]报道，对于大部分T1期乳腺癌患者，若SLNB只发现MMs或ICTs，ALND并没有使这部分患者获得更多利益。Pernas等[19]报道，对只接受SLNB的1 178例早期乳腺癌患者，进行60个月的随访后发现，MMs并没有提高腋窝复发率及远处转移率。Solá等[20]报道的AATRM临床试验结果也认为对前哨淋巴结MMs进一步行ALND并不能使患者获益。

美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011临床试验[21]共纳入891例临床腋窝淋巴结阴性、病检有1～2个前哨淋巴结宏转移、行保乳术治疗和切线野放疗的乳腺癌患者，经过6.3年的随访，发现ALND组与RT组的无病生存期和总生存率无明显差异，两组腋窝复发率均较低分别为0.5%、0.9%。另外，该试验还发现复发多见于年龄小于50岁的患者。因此，对于绝经后、雌激素受体阳性（ER+）、行保乳术后的早期乳癌患者可避免进一步行ALND，可行保乳术后RT代替（因为放疗区域已经包括了一部分腋窝）。NSABP-04临床试验显示，放疗组与ALND组的25年腋窝复发率分别为11%、8%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[22]。一个法国临床试验[23]显示，经过15年的随访期，ALND与放疗组的腋窝复发率分别为1%、3%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；尽管在一开始ALND显示了良好的生存率，但是长期随访结果显示，ALND组和放疗组在无病生存期和总生存率上无明显差异。IBCSG23-01三期临床试验显示，对于肿瘤直径小于5 cm，SLNB只有MMs的乳腺癌患者，行保乳术加RT后的无病生存期、总生存率与行ALND无明显差别，但淋巴水肿、活动障碍、感觉异常等术后并发症的发生率要低很多[24]。AMAROS三期临床随机对照试验[25]共纳入4 860例直径小于5 cm、临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，将其中SLNB阳性的患者随机分为ALND组和RT两组，经过随访6.1年后发现，RT组和ALND组的5年生存率、无病生存期无明显差异，而ALND组的淋巴水肿发生率却比RT组高2倍。AMAROS试验并未回答对于临床腋窝淋巴结阴性，而SLNB阳性的患者是否需要进一步的腋窝治疗，但是若行腋窝处理，AMAROS则建议选择RT，因为其在不降低局部控制率及生存率的情况下，可减少淋巴水肿等手术并发症。

综上所述，对于SLNB仅发现ITCs或MMs的患者可选择不行ALND，对于T1～2cN0期、ER+、SLNB发现仅有1～3个淋巴结阳性的患者经过评估后或许可用RT代替ALND。对于SLNB发现超过3个淋巴结阳性、临床腋窝淋巴结阳性或不接受RT的患者仍需要行ALND。RT不仅能明显降低乳腺癌的局部复发率和专项死亡率，还可以减少患肢淋巴水肿、感觉异常、活动障碍等系列术后并发症。但RT并没有对乳腺癌患者的总生存率产生影响，其原因可能是相对落后的RT技术导致心脏受照射剂量过高，血管性疾病的死亡率升高。理论上讲，保乳术后RT提高了局部控制率，也可使总生存率提高，有临床试验报道，经过25年的随访发现，保乳术后局部控制率提高，将对总生存率的提高产生正面影响[26]。因此，随着RT技术及影像设备的不断完善发展，精确RT将在乳腺癌治疗中得到更广泛的应用，特别是三维适形或强调适形等精确RT技术在乳腺癌治疗中的开展，可以减少放射损伤，更好地保护心肺功能，进而使术后RT提高患者的远期生存率。同时研究人员也期待更多有关乳腺癌放疗的临床试验，比如加速部分乳腺照射等新型RT技术在乳腺癌中的应用，可以让RT在起到治疗作用的同时尽量减少放射损伤。

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