轮状病毒与细胞受体间相互作用

刘阳阳，冉旭华，闻晓波

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江 大庆 163319）

轮状病毒与细胞受体间相互作用

刘阳阳，冉旭华，闻晓波*

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江 大庆 163319）

轮状病毒感染具有特异的细胞嗜性，主要感染小肠绒毛顶端的肠上皮细胞，这说明轮状病毒能够与特异性的细胞受体相互作用。轮状病毒侵入细胞是一个复杂的、多步骤过程，其外层衣壳蛋白与细胞表面多种受体分子相互作用，包括唾液酸、整合素、热休克蛋白Hsc70、脂筏和人组织血型抗原等。了解轮状病毒与其细胞受体间的相互作用及其侵入机制可以为开发新药物和研制新疫苗提供参考。

轮状病毒；细胞嗜性；细胞受体；病毒侵入

轮状病毒（Rotavirus，RV）是引起婴幼儿和多种幼龄动物急性肠道疾病的一种主要病原，临床症状以腹泻和脱水为主要特征。该病成全世界分布，每年约有600 000婴幼儿因感染RV而死亡[1]，主要发生于欠发达国家。目前尚无治疗RV的特效药物，主要采取补水和纠正酸中毒的对症疗法。虽然国内外现在已经研制了几种人及动物RV疫苗，但免疫效果差强人意。因此，更深入的了解RV侵入细胞及与细胞表面受体相互作用的机制，将有助于开发新的特效治疗药物和研制更高效的疫苗。

RV为呼肠孤病毒科轮状病毒属成员，为无囊膜、由三层衣壳蛋白包裹的分节段双链RNA病毒。RV共11个分节段基因，共编码6个结构蛋白（VP1-4，VP6，VP7）和6个非结构蛋白（NSP1-6）[2]。VP4和VP7为外层衣壳蛋白，其中VP4为纤突蛋白，在蛋白酶作用下而裂解为VP5*和VP8*，以便在RV侵入细胞时更好的与细胞受体结合。VP7为病毒衣壳最外层的糖基化蛋白，与VP4一起在RV侵入靶细胞时起到关键作用；VP7还是Ca2+结合蛋白，Ca2+对RV衣壳蛋白的稳定及病毒成熟非常重要。螯合剂与Ca2+结合后，可导致RV失去最外层VP4和VP7蛋白而形成具有转录活性的双层颗粒（Double layered RV particles，DLPs）。

RV具有特异的细胞嗜性，在体内仅感染小肠绒毛顶端的肠细胞，在体外也仅能够有效地感染肾上皮细胞和肠上皮细胞[3-4]，且RV呈现出顺序性、特异性的与宿主细胞表面多种受体分子相互作用的多阶段侵入过程[5]。RV主要由VP4和VP7与细胞表面的不同受体发生相互作用，促进RV侵入宿主细胞。这些位于细胞膜脂质微结构域的受体在不同组织细胞中，其种类和含量都存在一定差异，因此，这也是RV有效感染特定种类细胞的主要原因。先前的研究已发现，唾液酸是某些RV侵入细胞时的主要吸附受体。除唾液酸外，还有其他几种细胞表面分子与RV侵入宿主细胞相关，包括整合素α2β1、αxβ2、αvβ 3、α4β1、热休克蛋白hsc70、脂筏和人类组织血型抗原等。有研究表明，RV吸附细胞是多步骤顺序性的过程：首先VP8*与唾液酸相互作用，使得VP4构象发生改变，进而VP5*与整合素α2β1相互作用，之后VP5*与热休克蛋白hsc70，VP7与αxβ2、αvβ3、α 4β1相互作用。此外，人类组织血型抗原也可以作为RV侵入细胞的表面受体，在病毒侵入过程中，VP8*与其相互作用，有助于某些RV的侵入。

1 唾液酸

在病毒侵入时细胞糖脂和病毒蛋白的相互作用较为重要。宿主细胞糖蛋白、蛋白聚糖类和糖苷神经鞘脂类中的含有唾液酸（sialic acid，SA）的一些糖脂已经成为广泛的病毒受体。SA是一类含有9个碳原子的羧基化单糖酰化衍生物的总称，是最常见的病毒受体之一。SA广泛分布于真核细胞表面糖蛋白或糖脂的寡糖链的最末端，是细胞膜上糖蛋白和糖脂的重要成分。人体的唾液酸主要为N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸两种，大多由葡萄糖代谢生成。多种病毒都将SA作为吸附受体，如流感病毒、腺病毒、多瘤病毒、仙台病毒和呼肠孤病毒等[6]。用神经氨酸酶（NA）处理体外培养的MA104细胞后，一些RV毒株的吸附能力大大降低，这表明RV侵入宿主细胞需要SA参与，据此可将RV分为NA敏感型和NA非敏感型。但有些研究表明，NA敏感型RV能够识别糖脂末端的SA基序，而NA非敏感型RV能够识别糖脂内部的SA基序，因此对NA处理不敏感也不能说明病毒感染就是SA非敏感性的[7]。

在RV感染过程中，一些动物RV的VP8*蛋白与SA相互作用，使病毒吸附于细胞表面，启动侵入细胞的第一步。随后病毒外壳蛋白构象发生改变，便于与更多特异性受体分子结合从而介导病毒下一步侵入过程。运用核磁共振光谱学检测发现RRV和CRW-8 RV毒株VP8*的核心部位能够与SA相结合，每kDa VP8能够结合1.2 mM的α-N-乙酰神经氨酸，并且结合时不需要额外添加糖类分子，结合位点高度保守[8]，表明其具有重要作用；两种RV对NA处理后的细胞感染力明显下降，为NA敏感型，而NA非敏感型毒株能否利用相同结合位点尚无深入研究[9]。

从NA敏感型RV毒株中分离出的突变体不需要SA就能够感染细胞，这表明与SA受体相互作用并不是所有RV侵入宿主细胞所必需的。此外，许多动物RV和大部分的人RV毒株的感染力并不受NA处理的影响。然而，因为SA的部分寡糖结构对NA敏感性不高，所以这并不意味着这些毒株在吸附细胞时不需要SA的参与。在体外培养条件下，许多RV毒株并不依赖通过吸附SA去侵入细胞，但是在多变复杂的肠道环境中，这些糖脂对RV感染仍具有一定的重要性。

2 整合素

整合素是细胞表面受体之一，可介导细胞表面和细胞外环境的相互作用，也可介导细胞之间的相互作用。这些相互作用在调节细胞增殖、迁移、分化和生长中起到重要的作用。整合素是由非共价相关的α和β亚基组成的跨膜异二聚体。人类整合素由至少18个不同的α和8个不同的β亚基构成，形成了24种不同的异二聚体，每个整合素的异二聚体有特异性的结合配体和信号特征。整合素α2β1、αxβ2、αvβ3和α4β1参与了RV感染的早期过程。VP4含有整合素α2β1的三肽序列结合位点，VP7含有αxβ2和α 4β1潜在的配体位点[10]。此外，VP7与整合素αvβ3可通过非典型序列位点相互作用[11]。NA敏感型和NA非敏感型RV毒株侵入细胞时都需要整合素的参与[12]，而且α2β1是NA非敏感型RV侵入细胞最重要的受体之一。

2.1 VP5*与整合素α2β1 整合素α2β1可与大多数已知的具有三肽位点DGE的生理配体相互作用。根据报道，97%的RV VP4序列均包含一个DGE位点，该位点位于VP5*结构域第308～310位氨基酸残基处[13]，有研究表明合成的DGE序列多肽能够通过与α2亚基整合素结合而抑制了RV的感染力。RV毒株Nar3是从一个NA敏感型猴轮状病毒RRV株分离出的NA非敏感型突变体，该突变体与整合素α2β1具有高的亲和力，推测Nar3株和其他NA非敏感型毒株可能早期通过与整合素分子相互作用而结合到细胞。通过非放射性标记蛋白结合分析研究表明，RRV和Nar3病毒都可与整合素α2β1发生相互作用，且该作用都由VP5*的DGE整合素识别位点介导发生[14]。从VP5*蛋白DGE位点与α2整合素亚基的结合过程中可以推测，在RV与宿主细胞蛋白互作中，整合素结构域具有非常重要的作用[15]。

在RV不易感的中国仓鼠卵巢细胞（CHO）中表达整合素α2和β1亚基，RRV和WC毒株的易感性增加了3～10倍，然而这些病毒在CHO中并不扩增，病毒与细胞的结合能力也未增强，表明α2β1可能只是在吸附后阶段起作用[16]。有报道称包含DEG序列的多肽和抗α2亚单位的抗体都可以部分阻断NA非敏感型（NCDV和Wa株）和NA敏感型（RRV和SA11株）与MA104细胞的结合[17]。将整合素α2和β1亚基转染入不易感染RV的人红白血病细胞系K562细胞，转染后可使NA敏感型毒株SA11对其感染性增强[16]。这些研究表明，VP5*和α2β1的相互作用发生在侵入的吸附后阶段，且对RV侵入细胞具有重要作用，特别是对于NA非敏感型RV毒株，但它并不是RV侵入细胞时所需的唯一受体，还需要其他受体分子协同参与RV侵入细胞过程。

2.2 VP7与整合素αxβ2、αvβ3、α4β1 整合素αxβ2、αvβ3、α4β1在RV吸附后阶段与VP7相互作用，促进病毒侵入细胞。根据抗体和合成肽阻断试验研究发现，VP7在253～255、161～169和237～239位氨基酸残基处的3个不同基序GPR、CNP和LDV分别为αxβ2、αvβ3、α4β1的结合位点[13]。抗αxβ2、αvβ3和α4β1的单克隆抗体能有效地抑制RV侵入，但并不能阻止病毒吸附于细胞，表明VP7与αxβ2、αvβ3和α4β1的相互作用发生于吸附后阶段[18]。研究发现，用αv和β3亚基转染CHO细胞后，RV的感染力提高了3-4倍；而将抗β3的单克隆抗体与细胞孵育后，则RV的感染力再次被抑制[19]，表明αvβ3对RV的侵入具有一定影响。基于VP7蛋白的X射线对结构研究发现，GPR位点位于VP7三聚体的内表面，且只在病毒脱壳时被激活[20]，表明RV与αxβ 2的相互作用发生于侵入后期。与汉坦病毒G1G2蛋白序列比较发现，RV VP7蛋白存在与αvβ3相互作用的氨基酸序列结合位点CNP是高度保守的[21]，GenBank上收录了621个已报道的VP7序列，其中586个这一区域的序列均相同，30个序列中仅有1个氨基酸序列不同，5个序列有2个氨基酸序列不同，表明其可能存在潜在的重要作用[22]。CNP短肽能够抑制RV感染力但不阻断吸附细胞，表明αvβ3是在吸附后阶段与RV相互作用的[13]。

在RV侵入细胞过程中，由于α2β1、α4β1、αvβ 3和αxβ2均起到至关重要的作用，直接用这些分子的抗体混合物进行阻断试验均使RV感染力下降，当添加α2β1和αvβ3的抗体混合物时阻断更为有效[23]，表明这2个整合素涉及到RV不同的感染阶段；对于其他整合素是否与RV侵入细胞相关，还有待进一步研究。

3 热休克蛋白Hsc70

Hsc70是热休克蛋白家族（HSPs）成员之一，具有“分子伴侣”功能，是结构高度保守的多肽，参与细胞内多种生理活动，能够通过易化变性蛋白的修复，帮助新合成的多肽键的折叠与伸展，以及纠正多肽链的错误折叠等，使机体在应激环境下细胞的功能和结构得到一定程度的恢复。比较特殊的是，Hsc70倾向于在细胞器膜之间跨膜转运，其可结合早期的多肽并从网格蛋白层分离网格蛋白，以调节细胞表面受体的内化[24]。RV RRV毒株的VP5*能够与Hsc70发生特异性结合，其结合位点位于第642～658位氨基酸残基。Jolly等[25]研究发现RV CRW毒株的VP5*在650～658氨基酸残基位点具有与Hsc70结合的功能。通过免疫荧光和流式细胞分析发现，Hsc70可存在于MA104和Caco-2细胞的表面，Hsc70的单克隆抗体可以特异性抑制NA敏感型和NA非敏感型RV80%的感染能力[26]，而且通过合成VP5*的一段多肽（KID基序）能够有效抑制RRV的感染力[27]，但两者都不能阻断病毒吸附于细胞表面，表明VP5*与hsc70的相互作用发生于吸附后阶段。经过测序发现，多肽KID序列在不同RV中并不保守，而其与Hsc70的相互作用也并不是序列特异性的，二者的相互作用机制还有待进一步研究。而有研究发现VP6位于280～297氨基酸残基的合成多肽能够在MA104和Caco-2两种不同细胞系上抑制RRV、YM和Wa 3种RV毒株的感染力；通过捕获ELISA试验发现DLPs与Hsc70相互作用且能够被VP6合成肽阻断，表明VP6可能也与Hsc70相互作用，在RV侵入细胞中起到一定的作用[28]。

4 脂筏

脂筏（lipid rafts）是细胞膜上一种以鞘磷脂（sphingolipids）和胆固醇（Ch）为基本成分的微结构域（micro-domain）。这种脂质微结构域在质膜形成了横向组件，犹如一个蛋白质停泊平台，与物质的定向运输、细胞凋亡、跨膜信号转导和蛋白的分选等多种细胞生命的活动均有密切关系。近几年来的研究发现脂筏能在许多病毒的生命周期的不同阶段，如侵入宿主细胞、病毒颗粒的包装及出芽中发挥关键作用[29]。

神经节苷脂（GM）是含有唾液酸的鞘脂，在细胞膜的脂筏中分布较广，是RV侵入细胞时VP8*的主要唾液酸受体，两者的相互作用即发生在脂筏区域。研究发现，NA敏感型和NA非敏感型的RV毒株的感染力可被神经鞘脂生物合成抑制剂（PDMP）部分抑制；此外，用β-甲基环化糊精将胆固醇从MA104细胞膜上去除，可以抑制RRV、Nar3和Wa毒株90%以上的感染力[30]。基于以上发现表明脂筏结构与RV侵入细胞息息相关。这些研究表明脂筏的存在可以作为病毒粒子与细胞受体相互作用的平台，在RV侵入细胞中具有重要的媒介作用。

5 组织血型抗原

组织血型抗原（Histo-blood group antigens，HBGAs）是在消化道、呼吸道和生殖系统的黏膜上皮细胞表面广泛存在的一种复合糖类，也以游离寡聚糖形式存在于血液、唾液、乳汁和肠内容物等体液中。HBGAs与某些感染性疾病的易感性有关，能够作为糖类受体被一些病原微生物识别。Huang等[31]在 2012年首次发现人RV与HBGAs存在联系，流行的人P[4]、P[6]和P[8]RV的VP8*蛋白都能够结合HBGAs。通过晶体结构表明，VP8*含有两个β-折叠片，中间形成一个浅的凹槽。研究发现，与唾液酸非敏感型相比，唾液酸敏感型RV毒株与和人组织血型抗原相互作用的RV毒株VP8*的凹槽大小更为相似[32]。HBGAs由于存在催化酶和二糖前体的多样性，在人体中也具有多种类型，且存在等位沉默基因，表现型呈多样性和复杂性[33]。不同P基因型的人RV识别不同的HBGAs抗原，但其具体结合模式目前还并不清楚，二者的相互作用形式和特异性有待进一步研究。动物RV是否识别HBGAs、对人易感性和感染致病性是否存在相关性也需要进一步研究。HBGAs作为RV侵入细胞新发现的受体，为了解RV在宿主适应性和遗传进化方面提供了新的研究方向。

6 小结

RV侵入宿主细胞是一个复杂、多步骤的过程，起初VP4在胰蛋白酶作用下结构发生变化，裂解为VP5*和VP8*，VP8*与细胞表面的唾液酸受体结合，使RV吸附于细胞表面，但越来越多的研究发现许多动物RV和几乎所有人类RV毒株对唾液酸不敏感，是否RV发生了宿主适应性的进化及RV与唾液酸相互作用的具体机制和进化特征将有待探究；之后VP5*与整合素α2β1和热休克蛋白Hsc70相互作用，VP7与整合素αxβ2、αvβ3、α4β1相互作用，在RV吸附后阶段发挥重要作用，为病毒下一步脱壳进入细胞做好准备，其他整合素分子是否在其中也具有一定作用也有待进一步研究；VP6在RV侵入细胞中也可能与Hsc70相互作用，在其中扮演重要的角色，其如何与Hsc70相互作用，对RV侵入细胞有哪些具体影响也需深入探讨。RV与受体的相互作用都是在脂筏中进行的，脂筏中受体分子的含量和分布在不同细胞中是不同的，这也决定了RV侵入细胞种类的特异性，脂筏结构对RV侵入细胞具有非常重要的意义。人类组织血型抗原作为近几年发现的新的人RV细胞表面受体，相关机制还需深入研究，但其对RV宿主适应性和病毒进化及流行规律的研究也提供了新的研究方向。研究RV与宿主细胞表面受体的相互作用，将有助于更深入了解RV的致病机理，为创制特效治疗药物和更高效的疫苗提供参考。

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The interaction between rotaviruses and their cellular receptors

Liu Yangyang,Ran Xuhua,Wen Xiaobo*
(College of Animal Science&Veterinary Medicine,Heilongjiang Bayi Agricultural University,Heilongjiang Daqing 163319)

Rotavirus infection is specific to the cellular tropism,which mainly infects the intestinal epithelial cells of the small intestine.The characteristic indicates that the specific receptors on cell membrane are required for the completion of rotavirus infection.The invasion by rotavirus to host cells represents a complex and multistep process.The outer capsid proteins interact with cell surface receptor,including sialic acid,integrin,heat shock protein Hsc70, lipid rafts and histo-blood group antigens.In this review，we focused on how the rotavirus interacts with its cellular receptor during viral invasion in an attempt to take the light on the development of new drugs and vaccines.

Rotavirus;Cellular tropism;Cellular receptor;Viral invasion

R392.1

：A

：1672-9692(2016)09-0041-06

2016-07-11

刘阳阳（1990-），男，硕士研究生，研究方向：分子病毒学。

闻晓波（1977-），男，博士，副教授，研究方向：分子病毒学。

黑龙江省自然科学基金（QC2013C028,C2015042）；黑龙江博士后科研启动资助项目（LBH-Q13134）；国家自然科学青年基金项目(31502098，31201909)。