携带抗血管生成药物栓塞剂的研究进展*

游箭　杨巧丽　林洋　何学红　李蓉芬

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院影像科/介入放射科， 四川 南充 637000;2.泸州医学院附属医院放射科， 四川 泸州 646000)



·专家述评·

携带抗血管生成药物栓塞剂的研究进展*

游箭1杨巧丽2林洋2何学红1李蓉芬1

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院影像科/介入放射科， 四川 南充 637000;2.泸州医学院附属医院放射科， 四川 泸州 646000)

【摘要】经导管血管栓塞术是肿瘤介入治疗的重要技术，通过将栓塞剂有控制性的注入肿瘤血管内，使血管闭塞，发挥阻断血供、治疗肿瘤的作用。但介入栓塞后肿瘤内部缺血缺氧，常诱导新生血管形成，间接促进肿瘤复发、转移。因此，抗血管生成药物具有重要作用。随着研究的进展，携带抗血管生成药物的栓塞剂因其可发挥栓塞、抗血管生成的双重作用逐渐成为研究热点，本文就其研究进展作一述评。

【关键词】血管生成； 介入； 栓塞剂

介入治疗具有微创、有效、安全等优点，已成为治疗肿瘤的主要方法之一[1]。栓塞剂在介入治疗中发挥着重要作用，通过阻断肿瘤的血供，达到缩小肿瘤、控制肿瘤进展的目的。但是，栓塞后肿瘤内部缺血缺氧，可诱导新生血管形成，间接促进了肿瘤复发、转移。因此，携带抗血管生成药物逐渐成为研究热点。本文就携带抗血管生成药物栓塞剂的研究进展作一述评。

1肿瘤血管生成

肿瘤的生长、侵袭主要取决于新生血管的生成[2]，肿瘤血管生成是一个涉及多细胞、多因子的复杂过程，内皮细胞、细胞外基质及由它们分泌释放的各种刺激因子、抑制因子均发挥着调控作用[3]。肿瘤细胞在缺氧等相关因素的刺激下，可分泌以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为代表的一系列促血管生成因子。促血管生成因子结合于血管内皮细胞上的受体蛋白，刺激内皮细胞分泌基质金属蛋白酶等各类水解酶，水解基底膜及细胞外基质，导致内皮细胞增殖、迁移、管化成新的微小血管[4]。当促血管生成因子与抑血管生成因子比例失调，肿瘤血管生长的正负平衡被打破后，新生血管持续增长呈明显活跃状态[5]。

2抗血管生成药物

基于肿瘤微血管生成理论，抗血管生成药物可通过作用于上述不同环节发挥抗肿瘤作用。如索拉菲尼[6]、苏尼替尼、Brivanib、瑞格非尼等多靶点多激酶抑制剂可作用于不同靶点，抑制肿瘤细胞、肿瘤血管上的多种激酶，且直接作用于VEGF受体，阻断VEGF通路；贝伐单抗、阿柏西普、西妥昔单抗、Ramucirumab等单克隆抗体直接作用于VEGF本身或VEGF受体外功能区[7]。TACE(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)联合索拉菲尼治疗中晚期肝细胞癌延缓了肿瘤进展，降低死亡风险，使患者获益[8]。恩度(重组人血管内皮抑素注射液)是一种新型血管内皮抑素，可抑制VEGF信号转导通路，下调 VEGF 受体 KDR/Flk-1 的表达，从而减少新生血管的形成[9]。TACE联合恩度能抑制兔VX2肝移植瘤生长及肿瘤组织增值，下调VEGF的表达，抑制肿瘤的血管生成[10]。其他如三氧化二砷[11]、诺帝[12]、羟基喜树碱[13]、烟曲霉素衍生物TNP-470[14]均可减少VEGF的产生，使肿瘤微血管生成停滞在某一阶段，阻断肿瘤生长所需养分、斩断肿瘤转移途径。

3栓塞剂

目前临床常用的栓塞剂主要有碘化油、PVA颗粒、明胶海绵颗粒、海藻酸钠微球(kelpmierogelation, KMG)及其他一些新型栓塞剂，均具有较好的治疗效果，但在载药方面的研究却各有差异。

3.1海藻酸钠微球KMG为新型末梢血管栓塞剂，具有良好的生物相容性、无毒、无抗原性，将其制成药物缓释微球后可负载药物在靶部位达到较高浓度，并延长与靶细胞作用时间[15]。徐开元[16,17]等人将阿霉素海藻酸钠微球用于兔VX2肝移植瘤化疗栓塞术，发现肿瘤内部药物浓度高于其他实质39倍，作用时间也得以延长，且降低了VEGF的表达及MVD数目，抑制了肿瘤血管生成，但并不能减少其复发、转移。

3.2PVAPVA颗粒由聚乙烯醇泡沫与甲醛经交链、干燥、粉碎、过筛而形成，生物相容性好，无毒无味，安全性高，为永久性栓塞物质[18]。其特征为非水溶性，经导管注入病变部位时，PVA颗粒发生膨胀，体积增长约20%，机械性阻塞血管并诱发血栓形成，达到闭塞血管目的。PVA颗粒对大咯血[19]、各种肿瘤[20]、脾功能亢进[21]、动静脉瘘[22]等多种疾病均有较好的疗效，但针对PVA颗粒载药的研究却相对较少。

3.3碘化油碘化油为一种大分子，高粘滞性物质，对肿瘤血管具有趋向性和亲和力，能选择性长期沉积于肿瘤组织中，是肿瘤介入治疗尤其是肝癌TACE中最常用的栓塞剂。碘化油能与抗肿瘤药物可逆性结合，提高肿瘤组织中药物浓度和滞留时间，减轻全身副反应，利用这一特性，研究者常将化疗药物、抗血管生成药物与碘化油混合，制成混悬剂，强化抗肿瘤疗效[23]。Maataoui[24]等人在治疗大鼠肝癌的实验中，使用TACE联合抗血管生成治疗(内皮抑素、烟曲霉素衍生物TNP-470)明显抑制肿瘤体积增长。

4携带抗血管生成药物栓塞剂

4.1温敏栓塞剂温敏栓塞剂是一种新型栓塞剂，具有以下特性[25,26]：①安全无毒，无刺激性。②对温度敏感，常温下为液态凝胶，体温状态下(36～37℃)则转化为固态凝胶发挥栓塞血管作用。③可用作药物载体，常温下溶于PBS液、生理盐水形成凝胶后即可组合包载各种药物，避免了常规加入有机溶剂后形成的毒性。顾文权[27]等人利用温敏栓塞剂这一特性，使用血管内皮抑素-温敏栓塞剂治疗兔VX2肝癌，肿瘤生长明显得到抑制，VEGF的表达及MVD的计数也较单独温敏栓塞剂组低。温敏栓塞剂目前尚未广泛应用于临床，但其独特的理化性质俨然已成研究热点，在药物载体方面的应用也会越来越广泛。

4.2载药的颗粒性栓塞剂作者[28]在张琳TACE联合诺帝初步应用研究[12]的基础上，将抗血管生成药物诺帝携带于PVA颗粒中，用于治疗兔VX2肝抑制瘤，并设立TACE组，术后7、14d实验组的血清VEGF明显低于TACE组，肿瘤体积增长、肿瘤转移均较TACE组低，表明携带诺帝的PVA颗粒不但抑制了肿瘤生长，还能减少肿瘤血管生成及延缓转移；同时实验组肿瘤转移例次和部位数明显低于TACE组，不同于张琳[12]在TACE联合诺帝初步应用中发现抑制肿瘤转移不明显的现象，说明携带诺帝的PVA颗粒因释放诺帝的作用更持久，发挥抑制肿瘤生长、抗肿瘤血管生成的作用更强继而减少了肿瘤的转移。

4.3微球是另一个研究较热的载药栓塞剂微球分类众多，KMG也属其中一种，可携带的药物比较广泛，包括化疗药物、抗菌药物、抗血管生成药物、中药及一些临床经典药物[29]。作者[30]曾以兔VX2肝癌为实验模型，将诺帝包载于KMG中，对诺帝-KMG行兔VX2肝癌供血动脉栓塞后，观察实验兔的一般情况、检测其肝肾功、对比CT图像上肿瘤体积增长情况，并对病理标本行免疫组化染色观测VEGF表达及微血管密度(microvessel density， MVD)计数情况，结果与单纯KMG栓塞实验兔组比较显示实验组兔不良反应更低，肿瘤体积增长更慢，VEGF及MVD表达更少，证明诺帝-KMG能较好抑制肿瘤生长及肿瘤血管的生成，是一种安全、有效的载药栓塞剂。分子靶向 药物索拉菲尼不但能抑制VEGF受体活性表达，还具有广泛的抗肿瘤活性[31]。王志军[32]在研究携带索拉菲尼的载药微球时发现小颗粒的载药微球携带药物性能更好，且优于碘化油的携带作用，但在用于犬肝动脉栓塞时可导致胆管损伤。王奇[13]用乳液溶剂挥发法制备了粒径为(85±37)μm的载羟基喜树碱的聚乳酸轻基乙酸微球，微球表面光整，羟基喜树碱在其内分布均匀，体外释放时缓释作用良好，用于栓塞兔VX2肝癌后抑制了残瘤组织新生血管的形成。

5小结与展望

携抗血管生成药物的栓塞剂种类较多，特性不一，在各种动物实验、临床实验中均展现了优越的栓塞特性和抗血管生成作用，为肿瘤介入治疗开创了新方向。但仍存在一些不足，如栓塞剂载药量小，不能大剂量药物包载；因不透X线或粒径不均导致的意外栓塞；缺乏大样本量的临床研究；远期效果监测不足等。相信随着研究的不断深入，上述不足将被克服，携带抗血管生成药物的栓塞剂在肿瘤治疗中将发挥越来越重要的作用。

【参考文献】

[1]Robert J,Lewandowski,Jean-Francois Geschwind,etal. Transcatheter Intraarterial Therapies: Rationale and Overview [J]. Radiology,2011,259(3):641-657.

[2]Hanson JA, Hsu FP, Jacob AT,etal. Antivascular endothelial growth factor antibody for treatment of glioblastoma multiforme[J].PermJ,2013,17(4):68-74.

[3]Stephenson JA,Goddard JC,Al-Taan O,etal. Tumour Angiogenesis: A Growth Area-From John Hunter to Judah Folkman and Beyond[J]. Journal of Cancer Research,2013.

[4]Kubota Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy [J]. The Keio journal of medicine,2012,61(2):47-56.

[5]杨巧丽,李蓉芬,游箭. 肿瘤血管构筑表型的研究进展[J]. 中国介入影像与治疗学,2014,11(11):760-763.

[6]Knod JL,Crawford K,Dusing M,etal. Murine colitis treated with multitargeted tyrosine kinase inhibitors[J].J Surg Res,2015,0022-4804(15)00934-8.

[7]郭晓川,张婷婷,苏丹,等. 抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的研究进展[J]. 肿瘤防治研究,2013,40(10):1001-1006.

[8]魏照光,陆骊工,邵培坚,等. 肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌的临床疗效观察[J]. 中华放射学杂志,2012,46(3):252-256.

[9]Xiaoming Xu,Wei Mao,Qian Chen,etal. Endostar,a Modified Recombinant Human Endostatin,Suppresses Angiogenesis through Inhibition of Wnt/β-Catenin Signaling Pathway[J]. PLoS One,2014,9(9):107463.

[10] 谢斌,位晓丹,高志芹,等. 肝动脉栓塞化疗联合恩度治疗对兔VX2肝移植瘤生长及血管生成的影响[J]. 中国药理学通报, 2011,27(6):844-847.

[11] Hui Ji,Yuan Li,Fei Jiang,etal. Inhibition of transforming growth factor beta/SMAD signal by MiR-155 is involved in arsenic trioxide-induced anti-angiogenesis in prostate cancer[J]. Cancer Sci,2014, 105(12):1541-1549.

[12] 张琳. 兔VXⅡ肝移植肿瘤模型的建立及诺帝在TACE治疗该模型中的初步应用[D].重庆:第三军医大学,2000:28.

[13] 王奇. 载羟基喜树碱聚乳酸羟基乙酸微球的制备及抑制肝癌栓塞后血管生成的实验研究[D]. 湖北:华中科技大学,2013:1-99.

[14] Emoto M, Yoshihisa H, Yano K,etal. Advanced Chemoembolization by Anti-angiogenic Calcium-Phosphate Ceramic Microspheres Targeting the Vascular Heterogeneity of Cancer Xenografts[J]. Anticancer Res.,2015,35 (9):4757-4764.

[15] 吴秋惠,吴皓,王令充,等. 海藻酸钠微球的制备及其在药物载体中的应用进展[J]. 中华中医药杂志,2011,26(8):1791-1795.

[16] 许开元,邹英华,齐宪荣. 阿霉素海藻酸钠微球栓塞对兔 VX2肝移植瘤生长及转移影响的实验研究[J]. 中国医学影像技术,2007,23(8)1108-1110.

[17] 许开元,邹英华,齐宪荣. 阿霉素海藻酸钠微球栓塞对兔肝VX2移植瘤血管生成的影响[J]. 中国医学影像技术,2010,26(2)217-220.

[18] 何建川,游箭,邵阳. 聚乙烯醇在生物医学工程中的应用进展[J]. 西部医学,2009, 21(12):2174-2176.

[19] Ashu Bhalla,Devasenathipathy Kandasamy,Prasad Veedu,etal. A Retrospective Analysis of 334 Cases of Hemoptysis Treated by Bronchial Artery Embolization[J]. Oman Med J,2015,30(2):119-128.

[20] Leandro Armani Scaffaro,Cleber Dario Pinto Kruel,Steffan Frosi Stella,etal. Transarterial Embolization for Hepatocellular Carcinoma:A Comparison between Nonspherical PVA and Microspheres[J]. Biomed Res Int, 2015:435120.

[21] Zhu K,Meng X, Li Z,Huang M,etal. Partial splenic embolization using polyvinyl alcohol particles for hypersplenism in cirrhosis:a prospective randomized study[J]. Eur J Radiol,2008,66:100-106.

[22] Takaaki Miyagishima,Tetsuo Hara, Masato Inoue,etal. Pontine venous congestion due to dural arteriovenous fistula of the cavernous sinus: Case report and review of the literature[J]. Surg Neurol Int,2012,3:53.

[23] 韩珂,何子昕,吴传斌,等. 碘化油作为抗癌药物载体的研究与临床应用[J]. 中国新药杂志,2009,18(15):1398-1401.

[24] Maataoui A, Qian J, Vossoughi D,etal. Transarterial chemoembolization alone and in combination with other therapies: a comparative study in an animal HCC model[J]. European Radiology,2005, 15(1):127-33.

[25] 万智勇,张磊,卢子瑄,等. 温敏药物缓释栓塞剂行兔肝动脉栓塞的实验研究[J]. 介入放射学杂志,2011,20(7):559-562.

[26] Liu P, Wang H, Wang Q,etal. cRJD Conjugated Mpeg-PLGA-PLL nanoparticles for SGC-7901 gastric cancer cells-targeted Delivery of fluorouracil[J]. J Nanosci Nanotechnol, 2012,12(6):4467-71.

[27] 顾文权,张磊,王彬,等. “血管内皮抑素”温敏栓塞剂治疗VX2兔肝癌的实验研究[J]. 中华高血压杂志,2015,23:1-3.

[28] 何学红. 携带诺帝的PVA颗粒治疗兔VX2肝移植肿瘤的实验研究[D]. 四川:川北医学院,2013:1-39.

[29] 石拯拯,敖国昆. 带药微球缓释栓塞制剂的研究现状 [J]. 中华临床医师杂志,2012,6,(13):3675-3678.

[30] 杨巧丽. 诺帝-褐藻酸钠微球治疗兔VX2肝癌的实验研究[D]. 四川:四川医科大学,2015:1-43.

[31] Liu F, Dong X, Lv H,etal. Targeting hypoxia-inducible factor-2α enhances sorafenib antitumoractivity via β-catenin/C-Myc-dependent pathways in hepatocellular carcinoma[J].Oncol Lett, 2015,10(2):778-784.

[32] 王志军. 联合经导管动脉栓塞术和分子靶向制剂治疗肝癌的基础研究[D].北京军区进修学院,2011:1-67.

Progress in embolic agents carry anti-angiogenesis drugs

YOU Jian1, YANG Qiaoli2, LIN Yang2,et al

(1.DepartmentofMedicalImaging,DepartmentofInterventionalRadiology,NanchongCentralHospital,TheSecondClinicalCollege,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China;2.DepartmentofRadiology,LuzhouMedicalCollegeHospital,Luzhou64600,Sichuan,China)

【Abstract】Transcatheter embolization is an important technology of tumor interventional therapy, by controlling embolic agents injected into the tumor blood vessels, blocking blood vessels and blood supply to play a therapeutic role in cancer. But the tumor will be ischemia and hypoxia after embolization, which often induce angiogenesis indirectly and promote tumor recurrence and metastasis. Thus, anti-angiogenic drugs have an important role. With the progress of the study, carried anti-angiogenic drugs embolization embolic agents become a hot topic, because its dual role of embolic and anti-angiogenic gradually.

【Key words】Angiogenesis; Intervention; Embolic agent

(收稿日期：2015-12-01； 编辑： 陈舟贵)

【中图分类号】R 730.55

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.001

基金项目：四川省教育厅重点项目(11ZA188)、南充市科技支撑项目(11A0118)

执行编委简介：游箭，川北医学院第二临床医学院医学影像教研室、四川省南充市中心医院医学影像科、介入放射科教授、主任医师，国务院政府特殊津贴专家，硕士研究生导师。研究方向：数字医学、腹部影像诊断、介入放射学。兼任中华医学会数字医学分会委员、中国医师协会介入医师分会委员、中国抗癌协会肿瘤介入诊疗专委会委员、四川省医师协会介入医师分会副会长、四川省医学会介入医学专委会委员和《介入放射学杂志》《中国医学影像技术》《中国介入影像和治疗学》《当代介入医学电子杂志》《西部医学》《川北医学院学报》等杂志的编委。