谵妄的非神经系统病因分析及处理原则

徐瑾，许义新综述，庄建华审校

（第二军医大学附属上海长征医院神经内科，上海200003）

谵妄的非神经系统病因分析及处理原则

徐瑾，许义新综述，庄建华△审校

（第二军医大学附属上海长征医院神经内科，上海200003）

谵妄/病因学；谵妄/治疗；预后；老年人；综述

谵妄是一种以意识、觉醒和认知功能障碍为主要特征的急性脑功能障碍综合征，临床常见于65岁以上老年患者，往往起病急骤、病程进展快，临床危害极大。有调查显示，重症监护病房（intensive care unit，ICU）危重老年患者谵妄的发生率达80%［1］；老年疗养护理机构的发生率达60%［2］；临终患者的发生率达83%［2］。

谵妄常继发于罹患中枢神经系统感染、急性脑血管病、脑创伤等神经系统原发疾病的患者。但很多非神经系统原发疾病的患者也可发生难以预料的急性谵妄症状，这不仅干扰了原发病的治疗，还延长了患者平均住院时间，增加了住院费用。本文针对非神经系统原发疾病患者发生谵妄的可能病因及评价方法、治疗原则、预后等进行综述，旨在提高对疾病的预见性及早期识别能力，以便尽早采取合理的干预措施，预防发作。

1　常见原因及发生机制

1.1药源性谵妄

1.1.1病理生理机制觉醒、认知和情感情绪等是由各种神经递质调节的，这些递质包括多巴胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、去甲肾上腺素等。递质在合成、释放、调节的任一环节发生异常均可出现以上述功能障碍为主要表现的神经功能紊乱。药源性谵妄的发病基础是药物在体内代谢时干预了神经递质的合成、释放或调节［3］。例如多巴制剂可增强多巴胺功能，抗胆碱药可阻止乙酰胆碱与受体结合等。

药源性谵妄的发生是多因素综合的结果，但并非所有服用可疑药物的患者均会发病，因为除所服药物本身的因素外，还包括药物过量蓄积、药物交叉反应、药物代谢不充分、突然撤药或增减药物剂量等因素。

1.1.2常见药物作用于神经系统本身的药物是可能导致谵妄的最常见药物。如抗帕金森类药物，包括多巴丝肼、左旋多巴等多巴制剂，溴隐亭、普拉克索等多巴受体激动剂，以及单胺氧化酶抑制剂——司来吉兰等均可能在致病条件达标的情况下导致谵妄；临床用于治疗阿尔茨海默病的多奈哌齐也有可能导致谵妄［4］；三环类及抗焦虑抑郁类部分药物均可导致谵妄，常见的有阿米替林和去甲替林［4］；镇静催眠类药物如三唑仑［5］、唑吡坦（思诺思）［6］，小剂量抗精神病类药物如氯氮平即可能导致谵妄［5-6］。

除上述神经系统常用药物外，部分非作用于神经系统的药物也可能在致病条件达标的情况下导致谵妄。常见的有消化科常用的抗胆碱能药物如阿托品、东莨菪碱，H1受体拮抗剂西咪替丁和雷尼替丁，以及皮肤科抗组胺类药物苯海拉明、异丙嗪和赛庚啶等［7-8］。用于癌性镇痛的阿片类药物，在过量或代谢不充分的情况下很容易导致药源性谵妄，最常见的为吗啡，其次为羟考酮、可待因［9］。心血管系统药物奎尼丁、地高辛、硝普钠等，也有报道同样可以导致谵妄［10］。肾上腺皮质激素类药物在撤药或停药不规范时很容易导致谵妄，但往往发生在用药的前2周内［10］。抗微生物类药物也是可能导致药源性谵妄的药物种类之一，临床上已有较多报道，需要注意的有头孢吡肟、头孢呋辛、左氧氟沙星、莫西沙星、阿昔洛韦、两性霉素B等。

可疑药物的使用是发生药源性谵妄的必要条件，但并非唯一条件。药物合用后的交叉反应［11］是另一个致病因素。例如，在已口服抗抑郁类药物的患者中，若再同时给予处方镇静催眠类药物如三唑仑、唑吡坦，则发生药源性谵妄的可能性增大。突然撤药或减药过快在镇静促眠类药物致谵妄中发挥的作用相对较大。大剂量长程使用或因肝肾功能不全导致的代谢不充分和药物蓄积，在所有可疑致药源性谵妄的药物中均发挥着较大的作用。

1.2手术相关性谵妄

1.2.1病理生理机制手术相关性谵妄是另一种常见的非神经系统原发病因，尤其见于老年患者大手术后。术后脑内微栓塞［12］是目前学者们较为认可的一种机制，多见于心脏手术、整形手术、建立体外循环的手术。由经颅多普勒超声监测后发现术中、术后存在高强回声的瞬时信号，这一发现更为微栓子、微梗死学说找到了直接证据。另一种可能的机制是脑损伤，脑内任意部位的损伤均可能导致谵妄，这些损伤可以是临床的或亚临床的，也可以是血管性或细胞性的。Sharshar等［13］利用磁共振成像薄层扫描技术对9例术后发生谵妄患者进行研究发现，其中2例显示颅内多发的缺血病灶、5例有新发脑白质病变，提示术后脑细胞损伤的存在。术中低氧是术后谵妄的又一高危因素［14］，其可能引起脑代谢水平下降，尤以额叶前部显著，而额叶前部病变已被证实是引起谵妄的重要及主要部位［15］。

1.2.2常见手术类型术后可能出现谵妄的手术类型与其手术方式、术程较长、术中常见并发症有关。例如：心脏类手术，一方面常应用体外循环技术，另一方面可能存在体外循环障碍的情况及瓣膜微栓子脱落等；整形外科类手术，常合并脂肪栓塞；脊柱、膝关节等骨科大型手术，术中出血量较大、术程长，术中可能继发脑微损伤、脑代谢下降等。

1.3肿瘤相关性谵妄［16］本文讨论的肿瘤是非神经系统原发肿瘤，罹患这类肿瘤的患者也常出现谵妄，其主要原因可能是肿瘤对中枢神经系统的直接影响，这可能是血源转移，也可能是介导了神经免疫调节（副癌综合征）。当然，除直接影响外，还有间接影响，如合并电解质紊乱、感染、疼痛、营养不良、药物等。

1.4老年性谵妄［17-18］随着年龄增长，体内多巴胺受体（D1、D2）逐渐下降，老年个体发生谵妄的可能性自然较青年增加。老龄化的过程更是对神经胶质细胞的一个原始刺激，这些被激发的神经胶质细胞很容易再次被一些微小的诱发因素触发，这就解释了为什么微小诱发因素都有可能引起老年患者发生谵妄的原因。当然，老年患者往往具备多种谵妄易感因素，如基础疾病较多、正在交叉服用各种可疑药物；营养摄入不足、代谢水平低；肝肾功能下降、分解排泄差等。需要强调的是，排除其他所有因素，“老年”本身就是谵妄发生的一个易感因素。

1.5ICU病房相关性谵妄［19］又称环境相关性谵妄，常见于ICU病房内。主要原因是ICU病房内患者本身病情危重，往往集老年、手术、肿瘤、感染、营养障碍、各种药物联合使用等多种易感因素于一身。其次是环境封闭、隔离，各种导管使用、心电监护下的患者情绪恐慌、焦虑、孤独，在ICU声光干扰下，患者往往合并睡眠紊乱。集上述因素于一身的患者常处于持续应激状态，谵妄往往一触即发。

2　临床表现及评价指标

谵妄常见临床表现有情绪激动、视/听幻觉、思维紊乱、睡眠紊乱、定向障碍和记忆力障碍等。非神经系统原发疾病导致谵妄的患者主要集中在ICU、骨科重创手术后、肿瘤科、透析室等，往往在原发疾病的基础上还存在较多的诱发因素，如手术、感染、营养障碍等。首诊医生常为非神经内科专科医生，识别能力欠缺。当出现上述所列可疑症状时，可参考谵妄分级量表-98修订版评分表［20］进行评价，同时评估其严重程度。具体评估项目包括睡眠-觉醒周期紊乱、感知障碍（幻觉）、妄想等13项，每个项目得分包含0～3分4个分值，总得分为0～＜10分为谵妄诊断不成立，10～＜12分为存在谵妄，12～＜39分为谵妄较严重，≥39分为谵妄极其严重［20］。该量表同样适用于监测症状波动。

3　治疗及预后

谵妄是一组继发于脑及全身系统的临床综合征，其治疗方案原则上是积极处理原发病，但由于谵妄症状本身存在干扰原发病治疗、延长住院时间、增加死亡率等危害，故给予对症药物治疗同样重要，治疗与查因可同步进行。

氟哌啶醇是目前应用较广的治疗谵妄的药物之一，其次是非典型抗精神病类药物如利培酮、米氮平、奥氮平等［21］。轻、中度谵妄者建议口服氟哌啶醇片0.5～2.0 mg，每天2次或3次，或选择利培酮片0.5～1.0 mg，每天1次或2次，也可选择奥氮平片5～20 mg，每天1次。对于重度谵妄存在定向力明显障碍且不能合作口服药物的患者需选择静脉制剂、肌内注射，采用由小剂量起始逐渐加量的方式，一旦症状改善，可改口服药物；症状未改善者可单日重复给药；严重者应合并使用苯二氮■类药物。

除药物治疗外，其他可改善谵妄症状的策略还包括内环境和外环境的改善；重创手术后的床旁精细护理、心理疏导及营养支持等；老年及肿瘤患者的心理关怀及生活起居关怀；胃管、尿管、经外周静脉穿刺中心静脉置管等各种导管的简化；ICU患者的镇静和镇痛处理，亲属探视时间的合理安排及ICU环境的优化等［22］。2013年美国ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南［19］中着重提到了可改善预后的处理策略，其中ICU环境的优化则细化为控制ICU声光系统、进行医护操作时间点控制并减少夜间不必要的刺激，以保护患者的睡眠-觉醒周期。对于特殊类患者，如晚期肿瘤、预计生存期很短的患者，如祛除病因、抗精神病药物仍不能改善症状，美国国立综合癌症网络姑息治疗指南（2011版）［22］建议同时撤除不必要的药物及导管等，以改善终末期患者的病症。

谵妄作为一组症状的综合征，其本身不具备致命性，但谵妄症状的出现常可加重原发病，既不利于原发疾病的恢复，同时还可能增加死亡率。根据临床各科室反馈的信息，发生谵妄症状后在及时的药物及非药物处置下，其疗效较为显著，一般治疗1周内症状消失，且药物短期使用不良反应较小，谵妄综合征总体预后良好［23］。

4　小结

谵妄是一组临床症状极其丰富的脑病综合征，虽不至直接致死，但临床危害极大，对照顾者可造成极大的身心负担。非神经系统原发疾病导致的谵妄往往发生在手术科室、ICU等非神经内科专科，非专科医生早期发现困难，往往需要等待神经内科专科医生会诊指导，势必会延误病情。故总结归纳非神经系统原发疾病导致谵妄的病因及病理生理机制，可及早指导非神经内科专科医生及时发现病因、积极祛除病因，可迅速控制临床症状，减轻疾病的临床危害，其临床意义重大。

目前，学者们对于谵妄的认识已经远远不再局限于“发现-治疗”，而是着眼于高危患者的预防。S-100蛋白是一种神经特异性标记蛋白，常存在于星形胶质细胞，并经由损害的血脑屏障进入血液系统［24-25］。S-100β蛋白是S-100蛋白家族成员之一，尤其对神经细胞的损伤具有特异性，目前临床上主要用于脑梗死、脑创伤后早期判断脑缺血缺氧损伤程度及评估预后。有学者发现，血清S-100蛋白水平升高与谵妄的发生呈正相关，同时也提示了谵妄综合征发生的可能病理生理机制［26-27］。因此，期待通过对血清S-100蛋白水平升高与谵妄发生的相关性的深入探讨，早期干预和终止谵妄症状的发生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.026

A

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（2016-05-05）