儿童偏头痛的治疗进展

张旭综述，黄志审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆，400014）

儿童偏头痛的治疗进展

张旭综述，黄志△审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆，400014）

偏头痛；先兆偏头痛；儿童；行为疗法；投药，口服；综述

头痛是儿科常见疾病之一，而偏头痛（migraine）是其最常见的原因。据统计，大约有4%的儿童患偏头痛，其严重影响着患儿的身心健康，正确的治疗对于患儿本身、家庭、学校及社会有重要意义。近年来，随着生化、脑功能影像学、遗传分子学、药理学等的发展，偏头痛的机制有了深入研究。本文综述了近年来研究较多的致病机制，以及儿童偏头痛的治疗措施及发展方向。

1　偏头痛概述

偏头痛是一种反复发作性的头痛性疾病，多为偏侧、搏动样疼痛，一般持续4～72 h，可伴恶心、呕吐、畏光、畏声或对特殊气味敏感等，约1/3的患者在头痛发生前或同时可伴先兆症状，多为短暂的局灶性神经系统症状，如感觉异常、语言障碍等，休息后症状多可缓解［1］。

偏头痛是神经系统一种慢性、非痫性的发作性疾病，其发病率因年龄、性别及人种不同而有所差异。偏头痛可发生于任何年龄，多在青春期首发，青春期前的儿童发病也不少见，男性略高于女性（男性约为3.90%，女性约为3.60%，平均为3.76%），青春期后其发病率明显增高，约40岁达到高峰，女性发病率高于男性（女性为13.1%～18.3%，男性为3.3%～6.1%，平均为17.0%）［2-3］；亚洲国家报道偏头痛发病率较西方高，白种人较黑种人更易患病［3］。儿童型偏头痛常有家族史，症状较成人不典型，多以双侧头部（颞、顶叶）发作为主、持续时间较短（很少超过1 h），部分以特殊的周期综合征为首发症状，包括良性儿童阵发性眩晕、腹痛型偏头痛、周期性呕吐，其胃肠道症状较成年人明显，而先兆症状较成年人少见。

2　偏头痛发病机制

偏头痛的发病机制至今仍不完全清楚，可能与遗传因素、神经-血管因素、脑电活动、血管活性物质、神经递质、内分泌等相关，也有可能是多种因素共同作用所致。目前关于偏头痛的发病机制主要涉及以下几个方面。

2.1三叉神经血管反射（the trigeminovascularsystem）学说该学说认为，偏头痛是由于疼痛的神经传导通路［由5-羟色胺受体（5-HTR）调节］功能异常及相关内源性镇痛系统功能缺陷所致。由于内、外相关因素刺激颅内疼痛敏感组织（颅内血管、硬脑膜等），导致其上的三叉神经末梢发生无菌性炎症，引起血管扩张、肥大细胞脱颗粒、释放组胺，产生疼痛，经过传入神经传入皮质。另一方面，内源性镇痛调节系统（源至中脑导水管周围灰质）通过5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神经递质调节三叉神经的疼痛传导通路，从而达到镇痛作用，如果该系统功能发生异常，将导致偏头痛发作［4］。

2.2皮质扩散抑制（cortical spreading depression，CSD）假说Leão［5］提出在偏头痛发作期，脑内产生抑制性电活动并持续扩散，该电活动与偏头痛的局灶性血流异常相关，且与偏头痛先兆相似。大多数学者认为其与偏头痛先兆相关，相关功能磁共振成像结果也支持该观点［6-7］，但CSD的具体触发机制等尚不清楚。

2.3血管活性物质学说

2.3.15-HT5-HT是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂，在偏头痛的发作过程中起到非常重要的作用。一方面，5-HT作为中枢性神经递质，通过调节钙离子等引起无菌性炎症，从而使内源性镇痛系统功能异常发挥致病作用；另一方面，5-HT储存在血小板中，通过直接释放作用于颅内血管从而发挥作用。

2.3.2降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）CGRP是目前已知的最强扩血管物质，几乎存在于所有的血管神经纤维内，其分布与血管紧密联系，对所有的血管均有明显的舒张作用，因此其在疼痛感觉和调控中发挥着重要作用。Cady等［8］发现，CGRP可以促进三叉神经元与神经胶质细胞在中枢和外周的敏感性。由于CGRP和偏头痛之间的相关性且其作用于特异性受体，舒张作用不依赖于血管内皮的存在，也不受α、β受体和5-HTR阻断剂的影响，为针对CGRP及其相关受体拮抗的偏头痛治疗提供了理论基础。

2.4遗传因素60%～80%的偏头痛患者有家族史，尤其对于儿童型偏头痛患儿，家族史更明显，但由于偏头痛具有异质性，其具体遗传学机制不明确，除已报道的家族性偏瘫性偏头痛为单基因遗传病外，其他也涉及相关炎症因子、血管活性物质等致病基因的发现［9］。

2.5大脑微结构的改变功能神经影像学提示，在偏头痛尤其是慢性偏头痛的发病过程中，伴随着脑网络、结构及化学物质的变化，这为偏头痛的经颅磁刺激治疗（transcranial magnetic stimulation，TSM）、认知行为治疗提供了理论依据［10-11］。

2.6其他包括核因子κB（NF-κB）及炎症因子、细胞癌基因fos（cellular oncogene fos，c-fos）、NO假说、低镁假说和线粒体功能异常假说。从偏头痛先兆期至头痛期，不同时期伴随症状各异，同一时期症状多样，其发病过程可能涉及多个神经通路，机制复杂。近年来，随着生化、脑功能影像学、遗传分子学、药理学等的发展，人们对于偏头痛的病因及致病机制有了深入研究，发现了CSD、CGRP及其受体拮抗剂、大脑微结构的改变等，这些假说的提出为偏头痛发病机制研究提供了新的理论和治疗的干预环节［12］。

3　偏头痛治疗

3.1非药物治疗（1）认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT），即心理疗法，其主要着眼点放在患者不合理的认知问题上，通过改变患者对已、对人或对事的看法与态度来改变其心理问题。一项随机试验结果显示，CBT联合药物治疗能明显改善儿童慢性偏头痛的病程及功能损害［13］。（2）建立良好的行为习惯（healthy habits）包括纠正生活方式、调整压力策略等。健康的生活方式包括很多，而做到充分的睡眠、良好的饮食习惯及适当的补充水分即可明显改善偏头痛的症状。具体包括：①饮食规律，避免少餐，有时低血糖可诱发头痛；多吃深绿色蔬菜、谷物、瘦肉（包括动物肝脏）、鱼；多喝水，尽量避免进食腊肉、肉干、热狗、酸奶等加工或发酵食品及咖啡、茶、高能量饮料、巧克力、酒、糖精等。②适当的有氧锻炼，每周至少3次，每次大于30 min。③适当调整家庭、学校、社会压力，必要时可请心理科医生协助。④做好头痛日记。⑤避免药物滥用［14］。对于儿童来说，家庭、学校、社会的协同管理有助于缩短病程。（3）TSM包括单脉冲经颅磁刺激（single-pulsetranscranial magnetic stimulation，sTMS）和重复经颅磁刺激（repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS）。对于儿童急、慢性偏头痛都有一定效果，sTMS可抑制CSD，对于先兆治疗效果理想，rTMS可改善脑的阈值及神经递质的兴奋性，亦可用于偏头痛的预防［11，15］。（4）另外，针灸、外科治疗等方法有一定疗效。

3.2药物治疗

3.2.1偏头痛急性发作期治疗有效的治疗关键在于早期识别及正确的诊断，并且根据病情选择适当的药物、剂型及给药方式。治疗偏头痛急性发作期药物分为非特异性治疗药物和特异性治疗药物2种。

3.2.1.1非特异性治疗药物（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）。该类药物通过抑制环氧化酶-2（COX-2）的活性，阻碍前列腺素合成，从而发挥其抗感染、镇痛的作用，应用较广，但仍有一定的局限性，主要原因：①接近40%的患者应用后疗效欠佳或完全无效；②其胃肠道、过敏等不良反应较大，尤其是阿司匹林，可导致活动性出血，且哮喘、妊娠期等患者禁用；③对于某些发作频繁的患者，过多使用该类药物可能提高患者患药物滥用性/过度应用性头痛的概率。因此，该类药物推荐适用于轻、中度偏头痛的发作，既往使用有效的重度偏头痛发作也可作为首选。在儿童型偏头痛急性发作期，布洛芬及对乙酰氨基酚常作为一线用药，而奈普生一般不推荐使用，但对于头痛持续时间较长的患儿可以试用。非甾体药物剂量应根据患者体质量个体化选择（对乙酰氨基酚每次10～15 mg/kg，阿司匹林每次10～15 mg/kg，布洛芬每次5～10 mg/kg）。（2）镇静、镇痛类药物：苯巴比妥类、苯二氮卓类等镇静药物有一定的镇静、催眠作用，从而发挥其抗偏头痛作用，此类药物有一定成瘾性，一般不推荐使用。吗啡、阿片类镇痛药具有强大的镇痛效果，但该类药物具有较强成瘾性，仅用于重度且常规药物疗效欠佳的偏头痛患者。（3）其他药物：多潘立酮、甲氧氯普安（胃复安）等止吐、促进胃动力药物能减轻偏头痛的胃肠道症状，有利于其他药物的吸收和头痛的治疗。甲氧氯普安为多巴胺D2受体拮抗剂，具有强大镇吐作用，同时为5-HT4激动剂，单用也可以缓解头痛。另外，如果胃肠道症状较重，选择静脉、直肠等多途径给药更佳。

3.2.1.2特异性治疗药物（1）5-HTR激动剂类药物，主要包括曲坦类（triptans）、麦角胺类（ergotamine）及双氢麦角碱类（dihydroergotamine）药物，该类药物为5-HTR激动剂，其通过作用于神经系统（中枢及周围神经系统）多个部位的受体（5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F），从而发挥其抗偏头痛作用，包括收缩血管，抑制血管周围感觉神经末梢释放CGRP，抑制各个脑区的神经传导等。①曲坦类药物。一项关于曲坦类药物治疗的meta分析显示，曲坦类药物对于急性期偏头痛的缓解效果明显优于麦角胺、非甾体等药物，且与非甾体药物联合治疗效果更好，不良反应更少［16］。包括利扎曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦等药物在成年人中多作为A级推荐，但在儿童型偏头痛患儿中，可能由于非药物治疗效果较成年人明显，故推荐级别较成年人低。目前PDA仅推荐利扎曲坦（6～17岁）、阿莫曲坦（12～17岁）、舒马曲坦联合奈普生（12～17岁）用于儿童，先兆期可予以口服、喷鼻等，2 h后可重复用药，儿童一般不推荐静脉用药［14］。②麦角胺类/双氢麦角碱类药物。麦角胺类药物也属5-HTR激动剂，且具有收缩血管的直接作用，具有半衰期长、复发率低等优势，适用于发作持续时间长的患者，但其具有不良反应较多，且容易导致药物滥用性头痛等缺点，故不常规使用，儿童应用也较少，只有当曲坦类药物不适用时，可酌情考虑使用。（2）CGRP受体拮抗剂：CGRP表达于支配所有脑部大血管及感受痛觉的脑膜血管的三叉神经节细胞，是脑循环中最强有力的血管舒张肽。该类药物通过将扩张的脑动脉恢复而减轻偏头痛症状，且该过程没有过度收缩血管的作用，其不良反应较少，耐受性好。TEV-48125等药物临床试验提示，其随机、双盲、对照试验结果显示，CGRP在偏头痛的急性发作期及预防用药方面的作用均明显高于对照组［17］。更多的该类药物正在研发之中，包括针对CGRP及其受体的抗体，前期临床试验提示疗效肯定，不良反应少，是未来研究抗偏头痛药物的新方向［18］。

3.3预防性治疗当偏头痛的发作严重影响日常生活或发作较频繁时（一般每周大于或等于1次）需要进行预防性治疗。其目的主要是减缓发作频率及程度、减轻或消除神经功能损害。预防性治疗药物包括以下几种。

3.3.1钙离子通道拮抗剂该类药物具有对脑血管作用的可选择性，不影响正常细胞的钙平衡，能阻断平滑肌的动作电位，延缓钙内流，导致血管扩张，可缓解偏头痛发作初期脑血管收缩所引起的一系列头部症状。氟桂利嗪口服剂量为5 mg/d。氟桂利嗪药物较适用于儿童型偏头痛的预防治疗，且预防效果肯定。尼莫地平属该类药物中临床最为常用药物，且引起嗜睡的不良反应较氟桂利嗪轻，口服剂量为3 mg/（kg·d）［19］。

3.3.2肾上腺素能受体阻滞剂该类药物在预防性偏头痛治疗中的有效率较高。该类药物中普萘洛尔作为预防儿童型偏头痛的一线用药，可明显缓解偏头痛的发作频率，其剂量为1～2 mg/（kg·d）。β受体阻滞剂发生的一些不良反应通常包括运动量减低、体位性低血压、情感障碍等［19］。

3.3.3抗癫痫药物近年来，随着大脑皮层高敏感性机制和γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸盐失衡机制在偏头痛发病学说中的提出，使得托吡酯逐渐成为儿童及成年人偏头痛防治的一线用药［17，19］。尤其对于脑电图异常或与癫痫共患病时，托吡酯为首选药物，其服用剂量为3～8 mg/（kg·d），对偏头痛的长期预防有很好效果［20］。临床应用中应根据患者症状逐步添加剂量，以制订个体化方案，提高患者耐受性。应用过程中需定期监测患者血常规、肝肾功能等。食品药品监督管理局仅推荐托吡酯及丙戊酸用于偏头痛的预防性治疗，儿童则仅限于托吡酯［14］，但对托吡酯敏感性欠佳或不能耐受其不良反应者，也可以考虑使用丙戊酸来预防儿童型偏头痛发作。

3.3.4三环抗抑郁药该类药物主要通过抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用，其对于5-HT再摄取作用更强，代表药物为阿米替林，其预防作用有限，但对于合并有紧张型头痛或抑郁状态的患者推荐使用，其剂量为10～30 mg/d。治疗初期可能出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡、震颤、眩晕，以及体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等，其不良反应明显，因此不能长期服用。小样本试验提示非莫西汀、氟西汀可能也有效［19］。

3.3.5抗组胺药早期认为抗组胺药有一定的血管舒张效应，而应用于偏头痛治疗的近年来研究表明，组胺可作为中枢性神经递质，在偏头痛发作初期可能扮有重要角色，具体作用机制尚不明确。常用的为赛庚啶，其剂量为0.2～0.4mg/（kg·d），对于偏头痛的预防治疗有一定作用，但证据不足［21］。

3.3.6其他其他药物包括NSAIDs、大剂量核黄素、辅酶Q10、镁剂、肉毒毒素A局部注射、NO等，部分药物显示有效，结果不一，需进一步证实。中药被广泛应用，但尚需更多的循证医学证据。

预防性药物注意事项：当合并有焦虑、过敏、癫痫等偏头痛时，患者需根据个体化选择对应药物。一般来说，预防性用药4～6周即可达到预期效果，若疗效欠佳可及时调整治疗方案；若单药控制效果尚可，一般不予以联合用药。但由于偏头痛发病机制较复杂，往往是多种因素所致，单药预防往往效果欠佳，建议2～3种作用机制互补的药物联合应用效果更好。如果预防用药效果好，需继续用药3～6个月以巩固治疗。对于儿童型偏头痛，特别是年龄小患儿，用药较局限，非药物治疗方案尤为重要［14］。

4　预后

偏头痛虽缺乏有效的根治手段，在儿童期经过治疗后症状大多明显改善，部分发展为慢性偏头痛，甚至延续至成年，偏头痛患病率在35～45岁达到高峰，以后便逐渐下降，即偏头痛发作总体呈自发缓解趋势，甚至部分患者无发作。但慢性偏头痛的总体病程更长，中年后自行缓解率低。社会经济地位低、教育程度低等可作为不良预后的危险因素［22］。偏头痛发作频率、程度、性别、共患病（如癫痫、脑卒中、肥胖、情感障碍等）、家族史、用药史、治疗情况、不良生活习惯等与预后均密切相关［23］。

5　小结及展望

偏头痛的发病机制复杂，近十几年来其研究较多，进展较快，但其病因、发病机制仍不完全清楚，故至今还没有确切的治疗方法。目前在治疗上涉及许多棘手的问题，临床上药物种类繁多，很多用药缺乏更多的循证医学证据，需根据患者头痛程度等个体差异予以针对性治疗。对偏头痛的具体病因、发病机制及防治措施，还需进行进一步的研究。近年来，偏头痛发作中CGRP的确切作用机制等为研发新的偏头痛治疗药物开辟了新的途径，非药物治疗也有了进一步发展。相信随着研究的不断深入，人们最终将会揭示出偏头痛发病的具体机制，从而为偏头痛的有效治疗提供依据。

［1］Headache Classification Committee of the International Headache Society（IHS）.The International Classification of Headache Disorders，3rd edition（beta version）［J］.Cephalalgia，2013，33（9）：629-808.

［2］Arruda MA，Guidetti V，Galli F，et al.Primary headaches in childhood——a population-based study［J］.Cephalalgia，2010，30（9）：1056-1064.

［3］Loder S，Sheikh HU，Loder E.The prevalence，burden，and treatment of severe，frequent，and migraine headaches in US minority populations：statistics from National Survey studies［J］.Headache，2015，55（2）：214-228.

［4］Burstein R，Noseda R，Borsook D.Migraine：multiple processes，complex pathophysiology［J］.J Neurosci，2015，35（17）：6619-6629.

［5］Leão AA.Spreading depression［J］.Funct Neurol，1986，1（4）：363-366.

［6］Chang JC，Shook LL，Biag J，et al.Biphasic direct current shift，haemoglobin desaturation and neurovascular uncoupling in cortical spreading depression［J］.Brain，2010，133（Pt 4）：996-1012.

［7］Richter F，Mikulik O，Ebersberger A，et al.Noradrenergic agonists and antagonists influence migration of cortical spreading depression in rata possible mechanism of migraine prophylaxis and prevention of postischemic neuronal damage［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2005，25（9）：1225-1235.

［8］Cady RJ，Glenn JR，Smith KM，et al.Calcitonin gene-related peptide promotes cellular changes in trigeminal neurons and glia implicated in peripheral and central sensitization［J］.Mol Pain，2011，7：94.

［9］Lafrenière RG，Rouleau GA.Identification of novel genes involved in migraine［J］.Headache，2012，52（Suppl 2）：107-110.

［10］Sprenger T，Borsook D.Migraine changes the brain：neuroimaging makes its mark［J］.Curr Opin Neurol，2012，25（3）：252-262.

［11］Lipton RB，Pearlman SH.Transcranial magnetic simulation in the treatment of migraine［J］.Neurotherapeutics，2010，7（2）：204-212.

［12］刘东，万琪.偏头痛的遗传学研究进展［J］.中国疼痛医学杂志，2015，21（4）：289-292.

［13］Powers SW，Kashikar-Zuck SM，Allen JR，et al.Cognitive behavioral therapy plus amitriptyline for chronic migraine in children and adolescents：a randomized clinical trial［J］.JAMA，2013，310（24）：2622-2630.

［14］Gofshteyn JS，Stephenson DJ.Diagnosis and management of childhood headache［J］.Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care，2016，46（2）：36-51.［15］Schwedt TJ，Vargas B.Neurostimulation for treatment of migraine and cluster headache［J］.Pain Med，2015，16（9）：1827-1834.

［16］Cameron C，Kelly S，Hsieh SC，et al.Triptans in the acute treatment of migraine：a systematic review and network Meta-Analysis［J］.Headache，2015，55（Suppl 4）：221-235.

［17］Bigal ME，Dodick DW，Rapoport AM，et al.Safety，tolerability，and efficacy of TEV-48125 for preventive treatment of high-frequency episodic migraine：amulticentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2b study［J］.Lancet Neurol，2015，14（11）：1081-1090.

［18］Diener HC，Charles A，Goadsby PJ，et al.New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine［J］.Lancet Neurol，2015，14（10）：1010-1022.

［19］Anon.Pharmacological prevention of migraine：to be considered case by case［J］.Prescrire Int，2006，15（85）：184-188.

［20］Ruiz L，Ferrandi D.Topiramate in migraine progression［J］.J Headache Pain，2009，10（6）：419-422.

［21］Alstadhaug KB.Histamine in migraine and brain［J］.Headache，2014，54（2）：246-259.

［22］Lipton RB，Bigal ME，Diamond M，et al.Migraine prevalence，disease burden，and the need for preventive therapy［J］.Neurology，2007，68（5）：343-349.

［23］Lu SR，Fuh JL，Wang SJ，et al.Incidence and risk factors of chronic daily headache in young adolescents：a school cohort study［J］.Pediatrics，2013，132（1）：e9-16.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.022

A

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（2016-04-06）