血管内皮细胞与动脉粥样硬化的关系

周　涛综述，范忠才审校（.安岳县人民医院心内科，四川资阳642350；2.四川医科大学附属医院心内科，四川泸州646000）

血管内皮细胞与动脉粥样硬化的关系

周涛1综述，范忠才2△审校
（1.安岳县人民医院心内科，四川资阳642350；2.四川医科大学附属医院心内科，四川泸州646000）

内皮细胞；动脉粥样硬化；冠心病；综述

目前冠心病、高血压等慢性疾病在我国发病率逐年增加。而研究表明，冠心病、高血压的发生与动脉粥样硬化（AS）关系密切。AS是一种慢性炎症性疾病，涉及相互作用的内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等相关细胞和因子。目前已知血管内皮细胞不仅是血液与血管壁之间的屏障，还可以分泌大量血管活性物质，而这些均与AS的发生密切相关。

1　血管内皮细胞及其作用

血管内皮细胞通常指衬于心、血管和淋巴管内表面的单层扁平上皮细胞。内皮细胞主要分泌的血管活性物质包括：一氧化氮、内皮素（ET）、由内皮细胞转化血液中的血管紧张素Ⅰ而来的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、黏附因子、血管内皮生长因子（VEGF）、纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂等。这些物质的分泌使内皮细胞具有减少血管通透性、调节血管的收缩与舒张、抑制细胞的迁移与趋化等作用。

1.1一氧化氮、ET、AngⅡ近年的研究证明，内皮细胞舒血管因子和一氧化氮实际是同一种物质［1］，是最重要的舒血管因子，由内皮细胞的一氧化氮合酶（NOS）作用于L-精氨酸产生。NOS是机体内一氧化氮产生的关键酶，研究发现，当NOS功能障碍不能合成一氧化氮时，可以导致AS的发生［2］。在一项使用敲除载脂蛋白E基因小鼠为模型的实验中也证实了减少NOS和一氧化氮的产生可引起血管内皮细胞功能障碍，从而导致小鼠AS的发生［3］。目前已知一氧化氮通过环磷酸鸟苷介导使内皮细胞Ca2+减少，从而调节血管的张力。血管壁一氧化氮还具有抑制血小板聚集、调节白细胞黏附、血管通透性、抑制炎症因子的表达等作用，从而预防AS早期的发生。此外，一氧化氮还可抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，在AS晚期起保护和防止进展的作用［4-5］。内皮细胞分泌的缩血管因子主要是ET和AngⅡ。ET是目前已知最强的血管收缩剂，主要有3种异构体，分别是：ET-1、ET-2、ET-3，由血管内皮细胞产生的是ET-1。ET-1与平滑肌细胞G蛋白偶联受体ETA结合使细胞内Ca2+增加，导致平滑肌张力增加，ET-1还可以直接通过内皮血栓素A2的合成发挥血管收缩作用。ET-1已被证实在AS形成过程中的作用，其可引起全身血管尤其是阻力血管结构重塑和内皮功能障碍。而选择性ETA和ETA/ ETB受体拮抗剂均能逆转动物模型和人类受试者的内皮功能障碍［6］。一项前瞻性研究发现，ET-1血浆水平升高显著增加AS的发生，超越了传统的心血管危险因素，并且指出高水平ET-1是对未来心血管事件的独立预测因子［7］。AngⅡ通过激活NF-κB和减少一氧化氮的产生，诱导氧化应激导致AS的产生。Ferrario等［8］通过构建AS动物模型证明，AngⅡ几乎参与了AS的每一个阶段，包括内皮细胞功能损害、脂质沉积、血管重塑、平滑肌细胞增殖等。而我国学者Zhang等［9］的研究首次证实了血管紧张素转化酶-2表达可显著减少实验兔脂肪条纹的形成、血管内膜巨噬细胞的浸润，减轻内皮细胞功能受损从而抑制AS的产生。而该作用的产生是通过下调AngⅡ-ROS-NF-κB信号通路，从而减少AngⅡ的产生来实现的。许多内源性激动剂刺激内皮细胞产生舒血管因子的同时，也刺激缩血管因子的产生。而维护血管内环境的稳定需要舒血管因子与缩血管因子的动态平衡。研究发现，当内皮细胞功能障碍时可打破血管内环境的稳态，引起血小板聚集、黏附因子表达增加、血管收缩、平滑肌细胞增生和迁移等导致AS的发生［10］。

1.2黏附因子目前认为，AS早期事件中涉及细胞表面变性、细胞增殖和细胞迁移。这个阶段受到多种因素的调控，其中黏附因子的表达增加及参与起了重要作用。目前已知可被细胞因子诱导的3种黏附分子为血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和内皮白细胞黏附分子-1（ELAM-1）。内皮细胞在炎症刺激时可引起黏附分子表达增加，从而促进细胞的黏附和跨内皮迁移的病理过程。研究证实，抑制黏附分子的表达可以起到预防AS和炎性反应的作用［11］。VCAM-1、ELAM-1诱导细胞活化，而ICAM-1在细胞活化后表达增加，目前认为三者均参与了AS的发生和发展。AS初期ELAM-1调节了白细胞趋边滚动，VCAM-1、ICAM-1进一步促进病变的形成，在炎性表达区明显增加，且可被高脂血症和促炎性细胞因子上调，进一步强化了细胞黏附和游走，导致单核细胞渗出和进入内膜，通过清道夫作用变成泡沫细胞。美国一项18 225人参加的前瞻性研究证实高水平的VCAM-1和ICAM-1与冠心病的发生有关，且独立于其他冠心病危险因素［12］。VCAM-1主要表达于血管内皮细胞，不仅在免疫应答中起重要作用，而且更重要的是其在炎症中所发挥的作用。目前认为黏附因子在促进AS的产生中起主导作用。病变早期VCAM-1可以使内皮细胞和白细胞表面发生变性，促进黏附，在进展期则促进已进入病灶的单核细胞滚动活化从而促使斑块的发展，同时影响斑块的稳定性［13］。不仅如此，该研究还证实，VCAM-1可上调胰岛素抵抗和高胰岛素血症的状态，引起血管重塑，导致动脉管腔的闭塞。Park等［14］的研究表明，使用抗VCAM-1的单克隆抗体可明显减少小鼠AS斑块的形成和抑制炎症细胞在斑块中的积累。

1.3VEGFVEGF能直接作用于血管内皮细胞，是上调血管生成的重要因子。目前已知VEGF属于VEGFPDGF超基因家族，由VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盘生长因子7个成员组成。VEGF-A是目前已知最强的血管生成因子，且是唯一对血管形成具有特异性的生长因子。Inoue等［15］研究首次发现，在AS早期斑块形成处VEGF及其受体表达明显增加，而正常动脉则无VEGF mRNA表达。Donners等［16］的研究证实解整合素金属蛋白酶-10的高表达与斑块进展和新血管形成相关，而解整合素金属蛋白酶-10的表达由VEGF诱导。目前在动脉粥样斑块内发现的多种炎症介质如IL-1、IL-6等细胞因子均能够上调VEGF的表达。氧化型低密度脂蛋白也可上调巨噬细胞和内皮细胞中VEGF的表达，与AS的进展有关。也已证明，在AS斑块中平滑肌细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和内皮细胞都具有VEGF的高表达。VEGF经血管内皮细胞生长因子受体-1调节单核/巨噬细胞的趋化作用，使其在斑块部位进一步聚集，促进炎症病变发展。此外，VEGF在诱导斑块内微血管生成方面起关键作用，VEGF还可增加血管的通透性、促进促凝状态，并可以诱导细胞黏附因子（如VCAM-1、ELAM-1）和多种炎症介质（如IL-8）的表达。研究证实一种VEGF抑制剂（可溶性血管内皮生长因子受体-1）可抑制实验兔动脉斑块内新生血管生成和斑块的进展［17］。Tsukahara等［18］的研究显示，对过氧化物酶体增殖物激活受体γ活化的抑制使VEGF的表达减少，可减少AS与糖尿病的发生。

1.4纤维蛋白溶酶系统目前研究已经证实，血管内皮细胞不仅能合成尿激酶型纤溶酶原激活剂和组织型纤溶酶原激活剂，还能合成其抑制剂。血管内皮细胞具有纤溶酶原活化与抑制纤溶酶原活化的双重作用。纤溶酶原激活物及其抑制剂之间动态平衡维持了血管内皮的光滑。高脂血症、肥胖、糖尿病、吸烟等造成血管内皮功能失调，可引起纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的过度表达［19］。在组织损伤时，血浆PAI-1增加约10倍。PAI-1参与了AS的形成，是心血管疾病独立危险因素之一［20］。Luttun等［21］动物实验证实，PAI-1可通过影响内皮细胞再生、新内膜形成、血管平滑肌迁移和细胞外基质沉积等方面促进AS的形成。Wu等［22］利用损伤大鼠颈动脉模型证实玻璃体结合蛋白通过抑制PAI-1的过度表达可抑制AS的进展且不会促进血栓的形成。目前认为，PAI-1导致AS的机制主要与纤溶系统失衡、管壁纤维化、基质沉积有关。血浆中纤溶酶原激活物及其抑制剂的动态失衡，引起PAI-1增加可导致纤维蛋白清除减少，增多的纤维蛋白可吸引和刺激炎症细胞和平滑肌细胞增殖。此外PAI-1的增加还可以导致血栓形成、影响细胞迁移、促进细胞外基质的积累、促进生长因子的表达。研究证实，早期斑块中PAI-1在内膜平滑肌细胞核细胞外基质表达增加，进展期斑块纤维帽平滑肌细胞中的PAI-1mRNA明显增多［23］。Forood等［24］通过病例对照研究指出，冠心病患者血清PAI-1水平明显高于健康人，且与血管闭塞程度和心肌梗死的风险呈正相关。可见PAI-1在AS的发生起了重要作用。而维持纤溶酶原激活物及其抑制剂动态平衡是防止AS发生的因素之一。

2　结　语

AS的发生机制涉及许多细胞因子的改变。而内皮细胞的损害是AS发生的关键环节，因此，维持内皮细胞的完整性、保护其正常的功能似乎对AS的防治找到了一条关键的道路。目前大量循证医学证据已经证实，小剂量阿司匹林可显著减少血栓素A2水平，而对血管内皮的前列腺素无明显影响，从而起到抑制血小板聚集、减轻和稳定动脉粥样斑块、减少黏附因子的过度表达等作用。他汀类药物具有抗氧化、减少血栓沉积、提高纤溶活性、抑制单核细胞的黏附、减少动脉壁泡沫细胞的形成、改善血管内皮细胞等功能，且独立于通过降血脂带来的效益。上述2种药物已经成为心血管疾病一、二级预防的经典用药。新近研究也表明，绿茶中的茶多酚通过促进内皮型一氧化氮合酶激活磷脂酰肌醇，从而刺激一氧化氮的产生，进而起到保护血管内皮细胞的作用［25］。因此，上述2种药物受到心血管医生的推荐。目前多种血管内皮保护剂（如注射用阿魏酸钠等）已投入临床使用。

总之，随着更深入地对血管内皮细胞与AS之间关系的研究，必将对我国冠心病、高血压等慢性疾病的预防和治疗产生更深远的影响。

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A

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（2016-01-02）