支气管扩张症西医治疗的研究概况

2016-02-21郑林洁综述敖素华审校四川医科大学附属中医院四川泸州646000

现代医药卫生 2016年5期

郑林洁综述，敖素华审校（四川医科大学附属中医院，四川泸州646000）

支气管扩张症西医治疗的研究概况

郑林洁综述，敖素华△审校
（四川医科大学附属中医院，四川泸州646000）

支气管扩张症/治疗；支气管扩张症/药物疗法；支气管扩张症/外科学；抗菌药；综述

支气管扩张症（bronchiectasis）简称支扩，是由多种因素引起的支气管及细支气管异常和持久性扩张，以儿童和青年最为多发。临床表现主要为持续或反复性咳嗽、咳大量浓痰和（或）反复咯血。该病多反复发作，迁延难愈。部分患者反复出现咯血，量大时极易引起窒息危及生命。但目前支扩尚未建立较好的动物模型，并且关于支扩治疗相关的随机对照试验并不多，仍多凭借临床经验或借鉴囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病的研究结果。本文旨在综述近年来有关支扩西医治疗研究进展，为临床工作提供一定借鉴。

1　抗菌药物的使用

抗菌药物无疑是支扩患者在急性加重期时的首选治疗药物，尤其当患者出现发热、咳黄色黏痰或呼吸困难加重时更为关键。因长期反复应用抗菌药物，极易造成细菌耐药，并且气道细菌定植部位极易形成生物被膜，不利于药物渗透，因此在开始抗菌药物治疗前应留取痰标本进行病原体检测及药敏试验，其后根据结果和经验用药的治疗反应调整抗菌药物治疗方案。目前普遍认为革兰阴性杆菌是造成支扩急性加重期感染的主要因素，李德容等［1］研究表明，造成支扩患者反复感染加重住院的主要因素为革兰阴性杆菌，特别是以假单孢杆菌属为主的细菌感染；应选择阿米卡星、头孢他啶、哌拉西林等对假单孢菌属有效的抗菌药物。邓晓琴等［2］认为，支扩患者痰标本病原菌分布以革兰阴性菌为主，氟喹诺酮类药物及第三或第四代头孢菌素可以作为支扩治疗经验用药的首选。但因支扩的抗菌药物治疗尚缺乏相关对照研究，最佳疗程并不明确。

研究报道，60%～80%的稳定期支扩存在潜在致病菌的定植，需要长期使用抗菌药物治疗以抑制气道细菌的增殖［3］。Azuma等［4］研究表明，大环内酯类抗菌药物能有效抑制铜绿假单孢菌生物被膜的形成，且可降低绿脓杆菌对其他抗菌药物的耐药性，联合其他抗菌药物用药时可辅助其更易渗入到菌体，增强杀菌效果。刘积锋等［5］给予缓解期支扩患者口服罗红霉素，每次0.15 g，每天1次，6个月后发现长期小剂量罗红霉素能抑制常见致病菌（铜绿假单胞菌）生长。顾晓花等［6］发现，通过使用长期小剂量的阿奇霉素治疗支扩，能改善支扩的临床症状，抑制细菌的生长并改善肺功能。

抗菌药物雾化吸入有效且降低毒性反应，国外有大量数据显示，雾化吸入抗菌药物可以减轻细菌引起的气道炎症及促进支气管树的愈合，与此同时，某些小型试验结果显示，吸入抗菌药物对于支扩患者急性加重的频率、细菌的密度及铜绿假单胞菌的清除率都有显著改善［7］。因此对于治疗支扩，雾化吸入抗菌药物具有重要意义。Barker等［8］研究发现在吸入妥布霉素2周后，支扩患者痰中铜绿假单胞菌的数量与安慰剂组相比明显下降。有研究发现，并铜绿假单胞菌的支扩患者吸入氨曲南赖氨酸28 d后，停药28 d，对比用药前后患者生活质量评分、临床症状改善、肺功能及微生物清除率、1 s最大呼气量和呼吸道症状均有明显改善，铜绿假单胞菌清除率也有提高［9］。Trapnell等［10］2012年发表了关于吸入磷霉素/妥布霉素治疗铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者的研究数据，吸入磷霉素/妥布霉素及加入氨曲南后，其肺功能明显改善，且耐受良好。

尽管有报道称，对抗菌药物直接作用于病变部位可增加过敏或耐药的风险，甚至可诱发支气管哮喘［11］，同时也有学者担心长期抗菌药物可能造成耐药菌株泛滥，但长期预防性使用抗菌药物为支扩的治疗无疑提供了新的思路，值得进一步研究。

2　祛除痰液

应用物理方法或药物治疗有效清除气道分泌物是支扩患者长期治疗的重要环节，目前有多种方法可供选用。

2.1体位引流和理疗可促进脓痰排出，减轻中毒症状。体位引流是通过重力作用促使痰液等呼吸道分泌物经气管、支气管排出体外的方法，其效果好坏与需引流部位所对应的体位直接有关，应根据病变部位采用相应体位。一般要求病变部位较气管和喉部高的体位，使病肺处于高位，引流支气管的开口向下。采用手拍或机械振动等方法，使振动波从胸壁传导到支气管，松动分泌物，以利排出。此外还有主动呼吸训练法等，有利于远端分泌物清除，可避免用力呼气加重气流阻塞。

2.2祛痰剂其机制通常有2种，一种是促使痰液变稀，降低黏稠度，从而易于患者咳出，另外一种是通过加速呼吸道黏膜纤毛的运动，达到改善痰液转运，从而促进呼吸道管腔内痰液的排出，使呼吸道黏膜的刺激减少，而间接起到镇咳和平喘的作用。支扩患者由于纤毛功能受损，气道黏液排泄能力下降，故常选用全身或局部应用黏液溶解剂以助于化解痰液，促进引流，改善症状。

2.3其他有研究发现，吸入甘露醇的干粉制剂，可湿化气道并恢复黏膜纤毛的清除能力，据现有资料显示，吸入甘露醇可改善患者的生活质量，且耐受性好，不良反应小［12］，但甘露醇有效吸入时却会增加气道高反应性。吸入治疗4%～7%的高张生理盐水可以湿化气道表面，促进痰液流动，同时还具有抗炎作用，因此支扩患者可长期应用生理盐水进行吸入治疗，其在提高生活质量，减少痰液，改善肺功能等方面安全有效，但仍需进一步行临床试验评估其临床疗效。

3　支气管舒张剂

支扩患者起病过程中往往伴随气流阻塞及气道高反应性，故舒张气管、减少黏液分泌、保持气管畅通将成为缓解支扩的重要环节。也有研究支持支扩患者存在有不可逆气流阻塞，并且气流阻塞程度与支扩的严重程度呈正相关［13］。因而对该病的治疗除了抗感染对症治疗外，也需要辅助舒张气管。有学者报道，予支扩患者噻托溴铵粉吸入治疗，观察发现应用噻托溴铵粉吸入剂治疗支扩能够显著改善患者临床症状及肺功能，有助于提升患者生活质量［14-15］。聂正义等［16］在常规方法治疗支扩的基础上，将沙丁胺醇联合氨溴索雾化吸入与单纯使用氨溴索雾化吸入治疗支扩的临床疗效对比，观察发现前者临床症状缓解时间和肺功能均较后者明显改善，且二者通过协同作用，可达到抗炎、解痉和平喘的作用。萧淑华等［17］观察吸入β2受体激动剂（沙丁胺醇）与M-受体拮抗剂（异丙托溴胺）治疗支扩的疗效，发现患者在临床表现、改善肺功能及住院时间方面均明显有较好的疗效。

4　抗炎治疗

支扩病情进行性加重的主要原因是持续性的气道炎症和反复的支气管肺部感染，患者支气管管壁因炎症影响缓慢增厚，增加气道阻力，气道阻塞加重，影响肺功能的正常运行。因而抗炎治疗也是支扩的重要治疗部分。常用的抗炎治疗药物主要为吸入皮质激素及口服大环内酯类药物2类。

高蔚等［18］认为在支扩的病理生理过程中IL-6、IL-8、中性粒细胞起着重要作用，吸入氟替卡松可以有效降低患者痰中IL-6、IL-8、中性粒细胞的含量，拮抗炎性反应。部分研究结果显示，激素治疗可减少患者排痰量，改善生活质量，部分有铜绿假单胞菌定植的患者改善更明显［19］。徐学敏［20］通过对支扩患者长期大剂量表面激素吸入降低感染发生率进行分析和研讨，发现大剂量吸入时能有效、快速地缓解患者临床症状，同时降低感染发生率。但常规吸入糖皮质激素治疗缺乏对照研究。

大环内酯类抗菌药物用于治疗支扩反复感染，其作用机制可能为通过减少气道上皮细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、IL-8的产生，减轻气道炎症；减少气道黏膜的分泌，对呼吸道内黏膜纤毛运动起到增强的作用，抑制嗜中性粒细胞向气道内的凝聚［21］。有研究显示，阿奇霉素可对多种炎症细胞的代谢及炎症介质的生成产生影响，并抑制IL-5引起的嗜酸性粒细胞生存的延长，抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺释放，从而发挥抗炎作用［22］。此外，阿奇霉素对NF-κB活性也能产生抑制，阻断NF-κB与TNF-α、TGF-β形成的恶性循环，并通过杀灭潜在的病原体而发挥抗纤维化作用，抑制肺泡炎性阶段巨噬细胞分泌胶原酶［23］。

5　大咯血的治疗

大咯血可引起失血性休克与窒息等并发症，甚至危及患者的生命，因此及时、有效地控制咯血量至关重要。

5.1止血药物的使用垂体后叶素与促凝血药均为常用止血药物，视病情可酌情选用抗纤维蛋白溶解药物，如氨基己酸或氨甲苯酸或增加毛细血管抵抗力和血小板功能的药物如酚磺乙胺，还可给予血凝酶静脉注射。此外，有研究显示，雾化吸入血凝酶治疗支扩并咯血疗效优于静脉注射。其原因可能为雾化吸入血凝酶更快到达支扩的出血部位，直接作用于破损血管，较静脉注射更快达到有效的血药浓度，因此起效更快，疗效更好［24］。

5.2非止血药物的使用非止血药物在临床上被用于治疗咯血已获得较多研究。如：普鲁卡因的药理机制为通过抑制血管运动中枢，兴奋迷走神经中枢，使外周血管扩张，减少肺循环血量，降低肺动脉压及肺锲嵌压，并且使患者体循环血管阻力下降，减少回心血量，使肺内血液不断分流到其他内脏和四肢循环中，从而降低肺动脉和支气管动脉的压力，有效止血［25］。糖皮质激素治疗咯血机制可能为：（1）糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗毒素的作用，以及激素使细胞膜稳定，减轻局部炎性反应，并且抑制气道分泌物的生成，降低血管通透性，从而达到止血作用。（2）糖皮质激素可以使含有肝素和组织胺的肥大细胞失去颗粒，甚至发生退行性变，导致患者血中肝素含量下降、缩短凝血时间，改善咯血症状。（3）糖皮质激素可以收缩毛细血管，从而达到止血作用［26］。酚妥拉明为α受体阻滞剂，作用人体时通过直接扩张小动静脉，从而可使肺内压降低，增加周围组织血容量，减少肺内血流，以达到有效止血的目的［27］。山莨菪碱通过阻断迷走神经节后末梢释放乙酰胆碱，使血管平滑肌痉挛得以解除，扩张周围血管，从而使回心血量下降，降低肺循环压力而达到止血［28］。此外，如阿托品、普萘洛尔、呋塞米等药物在咯血中也有所应用，需进一步临床观察和验证。同时，有大量研究显示，止血药物与非止血药物联合使用，具有协同及互补的作用，既能达到止血的目的，又能减少药物的毒性反应，提高患者的治疗依从性及生活质量。

6　介入治疗

采用介入栓塞治疗出血病变部位供血血管，可有效控制大咯血。也可以为某些原发疾病的积极治疗或者择期手术，达到彻底控制咯血创造有利条件。尽管支气管动脉栓塞术的适应证较宽，并无绝对的禁忌证，但是当发生大咯血危及患者生命时，还是应当首先以止血为主，患者出现心、肝、肾功能严重衰竭和有严重的凝血功能障碍时，不适合行介入治疗。

7　纤维支气管镜支气管肺泡灌洗技术

相比于内科单纯保守疗法，纤维支气管镜肺泡灌洗并局部注药治疗作用目标性强，效率高，可以直接病灶吸痰，有效防止炎性代谢产物及毒素的吸收，排除支气管的阻塞；其次，通过局部注入含有抗菌药物的灌洗液，提高气道黏膜局部抗菌药物的浓度，直接有效杀菌抗感染，并且还可以减少大剂量用药所带来的一系列不良反应；纤维支气管镜下冲洗吸痰时可同时留取痰液行病原培养，有效指导抗菌药物使用，减少细菌耐药性的发生，提高检出率；此外，经纤维支气管镜可查明出血部位，直接清除积血，畅通气道，同时可局部应用止血药物迅速止血。故纤维支气管镜支气管肺泡灌洗技术在临床应用及研究中也越来越多。

8　外科手术治疗

手术治疗需有明确的手术适应证，年龄40岁以下，支扩病变局限并有不可逆表现，常规治疗难以控制症状或大咯血的患者，如无手术禁忌证者，可考虑采用外科切除治疗。对于支扩终末期的患者可以行肺移植手术。

9　小　结

支扩是一种常见而难以治愈的慢性呼吸道疾病，患者多处于忍受持久的症状困扰及接受漫长的治疗，但关于该病的研究不多，文献较少，纵观国内，目前临床医生主要是处理支扩急性加重，对支扩稳定期的处理比较缺乏，全面系统地针对支扩的发病机制、发展规律及诊治，探索新途径、新方法，有待进一步深化。

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