肿瘤患者睡眠障碍的诊疗流程

马世伟综述，唐　玲审校（重庆医科大学附属大学城医院消化神经中心，重庆401331）

肿瘤患者睡眠障碍的诊疗流程

马世伟综述，唐玲△审校
（重庆医科大学附属大学城医院消化神经中心，重庆401331）

睡眠障碍；肿瘤；诊疗流程；综述

睡眠障碍是指睡眠的数量、质量、时间或节律紊乱。在肿瘤患者中，睡眠障碍的发生占很大比例，常存在疲劳、焦虑和抑郁等症状［1］。肿瘤患者睡眠障碍的危险因素包括肿瘤本身、治疗因素、药物、环境因素、心理障碍和共患病等［2］。在一项肿瘤患者研究中，52%的患者存在睡眠障碍，虽然2/3的患者失眠症状早于肿瘤的诊断，但58%的患者表示罹患肿瘤加重了其睡眠障碍［3］。睡眠障碍存在于肿瘤患者的发生、治疗和转归过程中，是影响患者生活质量的重要因素之一。在Liu等［4］的研究中，监测了包含睡眠障碍、疲劳、抑郁等的症状群，结果表明，在化疗开始前，上述症状存在的越多，患者在化疗后的预后越差。这意味着临床医生要把睡眠障碍作为肿瘤疾病症状群的一部分进行有效诊治。为有效指导肿瘤患者睡眠障碍的诊断及治疗，本文从睡眠障碍的筛查、评估、诊断、治疗和管理等几个方面进行综述。

1　肿瘤患者的睡眠障碍

睡眠障碍包括失眠、睡眠过多、睡眠相关性运动性障碍、睡眠相关性呼吸障碍和异态睡眠［5］。其中以失眠最为常见。肿瘤相关性睡眠障碍则是指肿瘤患者发生的睡眠功能紊乱，属于继发性睡眠障碍［6］。由于肿瘤所致的生理变化、诊疗压力及治疗的不良反应（如疼痛、疲劳等）等，使得肿瘤患者的睡眠障碍问题非常常见。此外，由于慢性不良反应、焦虑、抑郁、药物和一些不良行为（如睡眠倒错、疲劳所致的过度睡眠、频繁小睡等），肿瘤患者睡眠障碍持续时间常被延长［7］。

2　睡眠障碍的筛查及评估

肿瘤患者应定期筛查可能的睡眠障碍，尤其是患者经历了病情变化或治疗之后。本文列举了筛查问卷，以帮助确定患者是否存在睡眠障碍及是否需要做进一步的评估。如果发现睡眠存在问题，可进一步评估和管理可治疗的诱发因素。一些并发症可导致睡眠障碍的发生，包括乙醇、物质滥用、肥胖、心功能不全、内分泌紊乱、贫血、神经系统疾病、疼痛、疲劳和情绪紊乱等［8］。此外，一些处方药和非处方药，也均可导致睡眠问题发生。例如，止痛药、止吐药、抗组胺药甚至持续使用的睡眠辅助性药物等。

3　睡眠障碍的诊断

睡眠障碍分为两大类：失眠、睡眠紊乱和（或）过度睡眠。失眠的诊断：患者有入睡困难和（或）维持睡眠困难并伴随困扰，每周大于3次，至少持续4周。

睡眠过多的诊断是有困难的，因为其可由多种因素所引起。当过度睡眠伴随打鼾、呼吸暂停时，应使用STOP-Bang问卷评估患者是否有呼吸睡眠暂停综合征（OSA）的风险［9］。这个问卷共有4个问题，其缩写是“STOP”。S（snoring）：您打鼾声音大吗？如比谈话声音大或关上门都能听得到。T（tiredness）：白天您常常感到疲倦、劳累或想睡吗？O（observed apnea）：有人观察到您在睡眠过程中有停止呼吸的现象吗？P（hypertension）：您患有高血压或正在进行高血压治疗吗？以上4个问题如果有2个是肯定的回答，就应该怀疑存在睡眠呼吸障碍，应该及时到医院就诊，进行睡眠监测，以诊断是否患睡眠呼吸暂停综合征。

睡眠监测［实验室多导睡眠监测（PSG）或家庭睡眠监测］可以确诊呼吸睡眠暂停综合征。多次睡眠潜伏实验（MSLTs）和PSG也可用于特发性嗜睡症、发作性睡病和异态睡眠。当过度睡眠伴随着猝倒发作、睡眠发作、睡眠幻觉、睡眠紊乱和睡眠瘫痪时，应考虑发作性睡病。

睡眠过多时可能会伴随一种不舒服的感觉，或是一种移动下肢（有时也会是上肢或其他身体部位）的冲动。上述症状常在夜间和静止时加重，在行走或拉伸身体时减轻，这些症状提示不宁腿综合征，其也称为威利斯不安腿病（RLS）。RLS的诊断标准［10］主要有：（1）活动双下肢的强烈愿望，常伴随着双下肢不适感，或不适感导致了活动欲；（2）强烈的活动欲，以及任何伴随的不适感，出现于休息或不活动（如患者处于卧位或坐位）时，或于休息或不活动时加重；（3）活动（如走动或伸展腿）过程中，强烈的活动欲和伴随的不适感可得到部分或完全缓解；（4）强烈的活动欲和伴随的不适感于傍晚或夜间加重，或仅出现在傍晚或夜间；（5）以上这些临床表现不能纯粹由另一个疾病或现象来解释，如肌痛、静脉淤滞、下肢水肿、关节炎、下肢痉挛、体位不适、习惯性拍足。

在这些患者中，应检测铁蛋白水平，当铁蛋白小于45～50 ng/mL时提示RLS是一种可治疗的病因［11-12］。

4　睡眠障碍的治疗和管理

4.1睡眠障碍的治疗睡眠障碍在肿瘤患者中可能存在多种原因，因此，治疗可能需要多种方式，包括药物（苯二氮类受体激动剂、褪黑素受体激动剂等）和非药物治疗［13-14］。OSA的治疗主要有持续正压通气治疗、外科干预和戴口腔矫正器［15-17］。此外，患者应进行减轻体质量、加强锻炼或请专家会诊。

4.2睡眠卫生教育建议对肿瘤幸存者进行睡眠卫生教育，尤其是失眠患者［22-24］。一般睡眠卫生措施主要有：（1）在早晨和下午进行有规律的身体锻炼；（2）白天尽量多的时间暴露在明亮的光线下；（3）夜间避免暴露在明亮光线下；（4）避免在睡前3 h大量进食、饮水；（5）睡前避免饮酒、喝咖啡和抽烟；（6）创造一个好的睡眠环境（温度舒适、黑暗、安静的房间）；（7）抛开烦恼时间；（8）避免反复看时间。

4.3身体锻炼身体锻炼可改善肿瘤患者的睡眠质量［25］。最近的一项随机对照试验选取410例中、重度睡眠障碍肿瘤幸存者（75%乳腺癌患者，96%女性），试验组给予标准化瑜伽治疗加标准化护理，对照组给予标准化护理［26］。结果显示试验组患者获得了更好的症状改善，包括整体和主观的睡眠质量、白天身体功能和睡眠效率（P＜0.05）。此外，试验组睡眠相关药物的使用也较对照组明显下降（P≤0.05）。

一项最近的随机对照试验分析显示，进行身体锻炼治疗的肿瘤幸存者，其在随后12周的随访中，身体锻炼明显改善睡眠质量［26］。然而，由于肿瘤患者总人数的限制，在身体锻炼改善睡眠质量方面，仍需进一步的数据支持。

4.4社会心理干预社会心理干预措施效果明显，例如认知行为疗法。认知行为疗法主要有认知治疗、放松训练、睡眠限制、刺激控制等几个方面。措施主要有消除患者对睡眠障碍的错误认识，减少睡前清醒时间；进行逐渐的肌肉放松、冥想、瑜伽和生物反馈；通过制限睡眠时间和规律睡眠以提高睡眠的连续性；床上/卧室里仅进行睡眠和性生活。

心理教育治疗、支持性倾诉治疗也被用于治疗肿瘤患者的睡眠障碍［27］。2005年美国国立卫生研究院的尖端科学会议声明：行为疗法是治疗失眠最有效的疗法［28］。最近也有研究表明，认知行为疗法能有效改善肿瘤患者的睡眠问题［29］。上述研究均证实，对失眠患者采取认知行为疗法，在随后3、6、12个月的随访中，明显提高了肿瘤患者的睡眠效率、增加了总的睡眠时间、改善了疲劳和情绪、提高了生活质量。

4.5药物干预如果肿瘤患者的睡眠障碍有明显的病因，则可以针对这些病因采取相应的药物治疗。很多药物可用于治疗睡眠障碍，兴奋剂（如莫达非尼、哌甲酯）可用于治疗发作性睡眠障碍，安眠类药物可用于治疗失眠（如唑吡坦、雷美尔通）［21］。此外，尽管缺乏相关研究支持，抗抑郁药物、抗精神药物、抗组胺药物、抗癫痫药物也常被超范围的用于治疗失眠，但这些药物均具有明显的风险，应谨慎使用。

一项开放性研究发现，抗抑郁药米氮平可增加肿瘤幸存者夜间总的睡眠时间，由其诱导的睡眠质量优于苯二氮类药物［30］。因此，米氮平适用于治疗正在进行化疗的肿瘤患者，但米氮平可引起骨髓功能的抑制，故需谨慎使用。总之，在改善肿瘤幸存者睡眠障碍的药物治疗上，仍缺乏更多的治疗数据依据。

4.6睡眠障碍的具体诊疗流程（1）患者有可疑睡眠障碍时，首先筛查/评估患者症状，包括是否失眠、是否有睡眠过度、是否有阻塞性呼吸睡眠暂停、RLS等表现。若患者存在阳性症状，则考虑有睡眠障碍。则应评估治疗的可行性，包括是否有共患病（酒精依赖、肥胖、心功能不全、内分泌失调、贫血等）、药物滥用，是否有化疗史、疼痛、疲劳等症状。（2）当患者存在睡眠过度或失眠时，评估患者的伴随症状。若睡眠时间不足，则考虑睡眠不足综合征，应给予睡眠的卫生教育。若患者存在打鼾、睡眠暂停等时，需行多导睡眠监测，若诊断为“阻塞性OSA”，可进行相应治疗。若患者存在下肢不适感，需检测血清铁蛋白含量，若小于45～50 ng/L，需考虑RLS。（3）当睡眠障碍患者存在长时间不能入睡、出现猝倒、发作性睡眠、多梦等症状，均需完善多导睡眠监测，并请睡眠医师协助诊疗。（4）对于原发性失眠症患者，应仔细评估患者的伴随症状及对生活、工作的影响。若已严重影响患者生活、工作，则需给予认知行为疗法、药物干预，并请睡眠医师协助诊疗。

综上所述，由于多种原因，肿瘤患者的睡眠障碍非常常见。肿瘤相关睡眠障碍需要进行全面仔细的评估，以改善疾病的进程和提高患者的生存质量。有多种药物和非药物方法可用于肿瘤相关睡眠障碍的治疗。但这些治疗的发挥作用，首先需要临床医生与患者进行沟通，明确问题所在，使患者愿意进行相关治疗，才能在治疗中、治疗后提高肿瘤患者的生存质量。

［1］Mercadante S，Aielli F，Adile C，et al.Sleep disturbances in patients with advanced cancer in different palliative care settings［J］.J Pain Symptom Manage，2015，50（6）：786-792.

［2］Malish S，Arastu F，O′Brien LM.A preliminary study of new parents，sleep disruption，and driving：apopulation at risk？［J］.MaternChild Health J，2015-11-5［2015-11-10］http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/？term=A+ Preliminary+Study+of+New+Parents%2C+Sleep+Disruption%2C+and+ Driving%3A+A+Population+at+Risk%3F.

［3］Savard J，Simard S，Blanchet J，et al.Prevalence，clinical characteristics，and risk factors for insomnia in the context of breast cancer［J］.Sleep，2001，24（5）：583-590.

［4］Liu L，Fiorentino L，Natarajan L，et al.Pre-treatment symptom cluster in breast cancer patients is associated with worse sleep，fatigue and depression during chemotherapy［J］.Psychooncol，2009，18（2）：187-194.

［5］Koornstra RH，Peters M，Donofrio S，et al.Management of fatigue in patients with cancer—a practical overview［J］.Cancer Treat Rev，2014，40（6）：791-799.

［6］Roscoe JA，Kaufman ME，Matteson-Rusby SE，et al.Cancer-related fatigue and sleep disorders［J］.Oncologist，2007，12 Suppl 1：35-42.

［7］Palesh O，Aldridge-Gerry A，Ulusakarya A，et al.Sleep disruption in breast cancer patients and survivors［J］.J Compr Cancer Netw，2013，11（12）：1523-1530.

［8］Desai K，Mao JJ，Su I，et al.Prevalence and risk factors for insomnia among breast cancer patients on aromatase inhibitors［J］.Supportive Care in Cancer，2013，21（1）：43-51.

［9］Chung F，Yegneswaran B，Liao P，et al.STOP questionnaire：a tool to screen patients for obstructive sleep apnea［J］.Anesthesiology，2008，108（5）：812-821.

［10］Allen RP，Picchietti DL，Garcia-Borreguero D，et al.Restless legs syndrome/ Willis-Ekbom disease diagnostic criteria：updated International Restless Legs Syndrome Study Group（IRLSSG）consensus criteria-history，rationale，description，and significance［J］.Sleep Med，2014，15（8）：860-873.

［11］Buchfuhrer MJ.Strategies for the treatment of restless legs syndrome［J］. Neurotherapeutics，2012，9（4）：776-790.

［12］Moyer DE，Zayas-Bazan J，Reese G.Restless legs syndrome：diagnostic time-savers，Tx tips［J］.J Fam Pract，2009，58（8）：415-423.

［13］Giannakeas V，Lubinski J，Gronwald J，et al.Mammography screening and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：a prospective study［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，147（1）：113-118.

［14］Pesce C，Liederbach E，Wang C，et al.Contralateral prophylactic mastectomy provides no survival benefit in young women with estrogen receptornegative breast cancer［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（10）：3231-3239.

［15］Antonescu-Turcu A，Parthasarathy S.CPAP and bi-level PAP therapy：new and established roles［J］.Respir Care，2010，55（9）：1216-1229.

［16］Ballard RD.Management of patients with obstructive sleep apnea［J］.J Fam Pract，2008，57（8 Suppl）：S24-30.

［17］Weingarten JA，Basner RC.Advances in the management of adult obstructive sleep apnea［J］.F1000 MedRep，2009，1：48.

［18］Wilt TJ，Macdonald R，Ouellette J，et al.Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome：a systematic review and meta-analysis［J］.JAMA Int Med，2013，173（7）：496-505.

［19］Hornyak M，Scholz H，Kohnen R，et al.What treatment works best for restless legs syndrome？Meta-analyses of dopaminergic and non-dopaminergic medications［J］.Sleep Med Rev，2014，18（2）：153-164.

［20］Glidewell RN.Comorbid Insomnia and Sleep Disordered Breathing［J］. Curr Treat Options Neurol，2013，15（6）：692-703.

［21］Dauvilliers Y，Lopez R，Ohayon M，et al.Hypersomnia and depressive symptoms：methodological and clinical aspects［J］.BMC Med，2013，11（12）：78.

［22］Insomnia：assessment and management in primary care.National Heart，Lung，and Blood Institute Working Group on Insomnia［J］.Am Fam Physician，1999，59（11）：3029-3038.

［23］Kupfer DJ，Reynolds CF.Management of insomnia［J］.N Engl J Med，1997，336（5）：341-346.

［24］Lippmann S，Mazour I，Shahab H.Insomnia：therapeutic approach［J］.South Med J，2001，94（9）：866-873.

［25］Cheville AL，Kollasch J，Vandenberg J，et al.A home-based exercise program to improve function，fatigue，and sleep quality in patients with Stage Ⅳ lung and colorectal cancer：a randomized controlled trial［J］.J Pain Symptom Manage，2013，45（5）：811-821.

［26］Mustian KM，Sprod LK，Michelle J，et al.Multicenter，randomized controlled trial of yoga for sleep quality among cancer survivors［J］.J Clin Oncol，2013，31（26）：3233-3241.

［27］Savard J，Savard MH.Insomnia and cancer［J］.Sleep Med Clinics，2013（3）：373-387.

［28］Byrski T，Huzarski T，Dent R，et al.Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2009，115（2）：359-363.

［29］Rosenberg SM，Tracy MS，Meyer ME，et al.Perceptions，knowledge，and satisfaction with contralateral prophylactic mastectomy among young women with breast cancer：a cross-sectional survey［J］.Ann IntMed，2013，159（6）：373-381.

［30］Kim SW，Shin IS，Kim JM，et al.Effectiveness of mirtazapine for nausea andinsomnia incancerpatients withdepression［J］.Psychiatry Clin Neurosci，2008，62（1）：75-83.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.027

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（2015-11-15）