艾滋病合并侵袭性肺真菌病的诊治进展

2016-02-21梁成员综述卢平宣审校百色市人民医院广西533000

现代医药卫生 2016年4期

梁成员综述，卢平宣审校（百色市人民医院，广西533000）

艾滋病合并侵袭性肺真菌病的诊治进展

梁成员综述，卢平宣△审校
（百色市人民医院，广西533000）

获得性免疫缺陷综合征；肺疾病，真菌性/治疗；综述

临床上艾滋病属于一种重度免疫功能缺陷综合征，很容易导致患者并发各种机会性感染。在各类感染中，深部真菌感染的发生率最高，同时也是导致艾滋病患者死亡的主要危险因素［1］。近几年来，随着艾滋病疫情的不断蔓延，过去一些比较罕见或少见的深部真菌感染，特别是严重的肺真菌感染的发生率正呈逐年升高趋势，截至2009年底，全球约有3 330万人感染艾滋病，在我国疫情严峻的局部地区仍呈高流行状态［2］。因此，临床医生对这一领域肺真菌感染的认识应得以提高，本文从侵袭性肺真菌感染的分类与诊断、艾滋病患者常见肺真菌感染疾病等几个方面作一综述

1　侵袭性肺真菌感染的分类与诊断

侵袭性肺真菌感染是指真菌直接对肺、支气管造成侵犯，引起急慢性组织病理损害的疾病。侵袭性肺真菌感染包括原发性、继发性2种类型［3］。原发性真菌感染的病原体主要有球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌及马内菲青霉菌等，这些真菌的致病性相对较强，可造成健康人群感染，存在典型的地域分布性，免疫缺陷患者感染这类真菌时容易造成全身播散［4］。目前，在我国南部地区存在马尔尼菲青霉菌报告，且多发生在艾滋病患者中，而其他确诊的原发性真菌报告率则相对较低。继发性真菌感染的病原体以念珠菌属、曲霉属、新生隐球菌、肺孢子菌、毛霉菌属等为主［5］。该类真菌大部分属于腐生菌，也可能是植物致病菌，对人的致病力较弱，在患者免疫功能低下时，会发生深部真菌感染，临床上以患者的宿主因素、临床特征、组织病理学特征、微生物学依据，可将侵袭性肺真菌感染诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3个等级。

2　艾滋病患者常见肺真菌感染

2.1肺孢子菌病肺孢子菌感染也称肺孢子菌肺炎，为肺孢子菌诱发的一种急性、亚急性间质性肺炎，在免疫缺陷严重受损患者中具有较高发生率，是一种机会性感染，在艾滋病患者、器官移植患者中比较常见。肺孢子菌存在较高的亲肺性，感染仅在肺部发生，一般情况下不会播散［6］。在应用高效联合抗反转录病毒治疗（HAART）时，在预防性应用药物前，艾滋病患者发生肺孢子菌感染的概率为70%～80%［7］。其中约90%的患者在发生感染时，CD4 T淋巴细胞每微升不足200个。虽然对肺孢子菌感染实施预防性用药，发病率得到了一定程度的控制，但是肺孢子感染依旧为艾滋病患者最为严重的一种致死性感染。临床研究发现，艾滋病患者并发肺孢子菌感染，潜伏期4周左右，起病相对较慢，发热、干咳、气促加重，若患者发生呼吸缓慢，则病情会呈进行性加重，肺部体征减少［8］。艾滋病患者在感染肺孢子菌后，肺内菌的含量也会随之增加，中性粒细胞的渗出量明显减少，最终导致艾滋病患者肺氧合功能及预后均优于非艾滋病患者［9］。

2.1.1肺孢子菌病的诊断经临床研究发现，肺孢子菌感染患者影像学表现为：两肺呈磨玻璃样改变，存在弥漫性阴影，部分患者存在叶段实变、肺气囊、局部性浸润、小结节改变及气胸等。慢性或复发性患者影像学表现主要为：肺间质或小叶间隔增厚、纤维化。若磨玻璃样区域呈肺气囊、气胸，则提示肺孢子菌感染的存在［10］。有调查结果显示，约有10%或更多的患者经胸部X线片检查显示为正常，而经CT检查则显示出清晰的病灶及范围［11］。经肺活检、痰液及支气管肺泡灌洗液（BALF）经特殊染色镜检可发现病原体的存在，这是诊断肺孢子菌感染的关键，在培养基上肺孢子菌无法生长，因此，涂片检查为主要诊断手段［12］。

2.1.2肺孢子菌病的治疗目前，临床上治疗肺孢子菌病的首选药物为复方新诺明口服，给药方式为：复方新诺明100 mg/（kg·d），每天给药3～4次；也可给予克林霉素联合应用实施治疗，给药方式为：克林霉素0.6 g静脉滴注，每8小时给药1次，疗程3周［13］。有研究报道，卡泊芬净单药对肺孢子菌病的治疗效果比较理想，若患者对磺胺类药物过敏，则可尝试采取这类药物实施治疗［14］。糖皮质激素能够对肺孢子菌感染患者肺部炎性反应进行有效抑制，并且能够改善肺损伤，对于缓解患者的临床症状效果显著，能够有效降低中、重度肺孢子菌感染呼吸衰竭发生率与死亡率。临床治疗过程中，针对急重症患者推荐氧分压（PaO2）＜70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时使用，多数情况给予泼尼松40 mg，每天2次，治疗5 d；然后再给予40mg，每天1次，再治疗5d；最后给予20mg，每天1次，连续治疗11 d。病情危重患者可给予甲泼尼龙静脉滴注，若有必要可给予患者无创机械通气治疗［15］。

2.2念珠菌病念珠菌病属于一种常见的侵袭性真菌感染病原体，临床上经研究证实，可引起感染的念珠菌主要包括光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、白色念珠菌、克柔念珠菌等。针对感染部位，艾滋病患者食道念珠菌感染、口腔念珠菌感染的发生率更高［16］。因念珠菌属于共栖菌，因此，临床确诊肺部念珠菌感染的难度相对较大。肺部念珠菌感染包括支气管炎型、肺炎型2种，其中念珠菌肺炎又可分成原发性、继发性感染2种。原发性念珠菌肺炎相对较少见，常见的为血源性播散导致的肺部疾病［17］。

2.2.1念珠菌病诊断2009年，美国感染病学会念珠菌感染诊治新指南指出，侵袭性肺念珠菌感染的发生率相对较低，临床确诊应以肺组织病理学作为主要依据，而经支气管肺泡灌洗液、痰液培养念珠菌则无法作出准确判断，多数情况下不需要进行抗真菌治疗［18］。然而依据现阶段国内外公认的侵袭性真菌感染的确诊和临床诊断标准，国内一项474例肺真菌病回顾性分析发现，肺念珠菌感染的发生率并不低，仅低于肺曲霉病，位居第2位［19］。

2.2.2念珠菌病治疗侵袭性肺念珠菌病治疗多依据念珠菌菌血症、播散性念珠菌病的治疗方案，多采取棘白菌素类、氟康唑、两性霉素B及含脂制剂等进行治疗。针对重症患者多采取两性霉素B脂质体、伏立康唑、卡泊芬净进行治疗。有调查结果显示，现阶段免疫功能降低患者念珠菌感染中非白色念珠菌在不断增加，经分析其可能与患者广泛应用抗真菌药物有关［20］。非白念珠菌中的一些种类对氟康唑、伊曲康唑等具有一定程度的耐药性，分离到念珠菌时应展开进一步鉴定，从而为临床医生选择药物提供可靠的参考依据。

2.3肺马内菲青霉病在青霉属中，马内菲青霉为唯一的一种双相型、原发致病性真菌。马内菲青霉感染呈一定的地方流行，多见于东南亚地区及我国南方部分省份，在艾滋病患者中具有较高的发病率。肺属于原发感染最为常见的受累部位，与结核或是细菌性肺炎、肺脓肿相似［21］。在艾滋病患者T淋巴细胞免疫存在缺陷时，很容易发生播散性肺马内菲青霉感染。这一疾病多发生在CD4 T淋巴细胞计数不足每微升50个的患者中。

2.3.1肺马内菲青霉病诊断肺马内菲青霉感染的首发症状多为发热、肺部感染、淋巴结病，多数情况下会合并肝、脾大，明显消瘦，贫血等表现，会出现皮肤广泛的中心坏死性脐样凹陷丘疹，多数情况下可为肺马内菲青霉感染、艾滋病感染的诊断提供可靠的参考依据。经胸部影像学检查可发现，该类疾病呈现出肺部片状实变影，部分患者存在肺门、纵隔淋巴结增大、胸腔积液等征象，有时也会出现肺部团块、多发性结节及弥漫性粟粒状影。因马尔尼菲青霉菌会对血管造成一定的侵犯，并且在37℃人体温度下生长繁殖，从而导致肺马内菲青霉病的凶险程度、死亡率相对于其他真菌感染的发生显著增加，真菌培养“阳性”是对这一结果进行诊断的“金标准”。目前血液培养对这一疾病的诊断是最为简单的手段［22］。临床上对肺马内菲青霉病进行确诊的标本多来源于骨髓、血液、淋巴结，部分来源于痰液、胸腔积液、BALF等。

2.3.2肺马内菲青霉病的治疗两性霉素B静脉滴注，0．6 mg/（kg·d），连续治疗2周，而后对患者采取伊曲康唑治疗，剂量为400 mg/d，连续治疗10周。目前这一方法被认为是治疗肺马内菲青霉病的标准方法［23］。针对轻度患者可采取伊曲康唑单药治疗，然而临床上重症患者比较多见，多数情况下需要采取两性霉素B进行治疗。有文献报道，采取伏立康唑对艾滋病患者继发性播散型肺马内菲青霉病进行治疗，9例患者中有8例获得良好的临床效果［24］。马内菲青霉病患者在初始抗真菌治疗后复发率相对较高，多为50%以上，初始抗真菌治疗完成后，采取伊曲康唑维持治疗作为二级预防措施，可促进机体免疫功能的恢复，从而有效降低复发率［25］。

2.4肺隐球菌病临床上新生隐球菌感染为艾滋病患者一种常见并且严重的并发症，流行病学调查结果显示，艾滋病患者并发隐球菌感染的概率在30%左右，多数情况下会对中枢神经系统和肺造成感染。国外曾有报道显示，艾滋病患者肺隐球菌感染的发病率为6%～10%。肺为隐球菌感染的首发部位，对于免疫功能受损的患者而言，病灶会经血行播散至全身，并且多会对中枢神经系统造成侵犯。

2.4.1肺隐球菌病的诊断肺隐球菌病的临床类型可分成无症状、慢性、急性3种，艾滋病患者多为急性重型，症状比较明显。合并脑膜炎患者会出现明显的呕吐、头痛症状。经影像学检查发现，该类疾病多表现为结节或团块状影、片状浸润影、弥漫混合病变等几种类型。肺隐球菌病的影像学改变会受到患者免疫状况的影响。艾滋病患者多会出现片状浸润影或弥漫混合病变。肺隐球菌病的临床及影像学表现均无明显的特异性，很容易被误诊为肺结核、肺炎甚至肺癌。经肺穿刺活检或细针抽吸获取组织病理学、无菌部位涂片培养出隐球菌的临床意义显著。支气管肺泡灌洗术（BAL）或痰标本镜检、真菌培养阳性、血清隐球菌荚膜多糖抗原试验结果阳性具有显著的临床诊断价值。乳胶凝集法对血清、胸腔积液、脑脊液及BALF隐球菌荚膜多糖抗原检测，为隐球菌病早期快速诊断的一种重要手段。这一诊断方式的特异性相对较高，对艾滋病患者更加适用，免疫缺陷患者相对于免疫健全患者的滴度会更高，并且还可以通过动态观察抗原水平对临床疗效和预后进行判断。

2.4.2肺隐球菌病的治疗在2010年，艾滋病肺隐球菌病治疗更新方案及专家共识指出，肺隐球菌病轻、中症患者采取氟康唑治疗时的首次给药剂量为400 mg，而后改为每次200 mg，每天给药2次；或伊曲康唑首次给药剂量为400 mg，而后改为每次200 mg，每天给药2次，疗程6～12个月；重症患者则适合采取隐球菌脑膜脑炎的治疗方法，推荐药物为两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗，疗程为2周，而后经氟康唑治疗，剂量为400 mg/d，连续10周，随后200 mg/d，长期使用，从而避免复发等方案。在完成抗真菌治疗后的 2～10周后，开始实施HAART。完成治疗后，若持续6个月以上CD4+T淋巴细胞每微升超过200个，则应充分考虑停止给予抗真菌药治疗；若CD4细胞计数不足每微升100个，则应重新开始维持治疗。针对艾滋病患者，并没有展开常规预防性抗隐球菌治疗。

3　小　结

艾滋病属于一种经典的免疫功能缺陷性疾病，合并真菌感染及一些其他机会性感染，概率相对较高，并且这类感染多不具有典型表现，诊断及治疗均存在较大困难，用药比较复杂，时间较长，抗真菌治疗时不但需要对患者CD4+T淋巴细胞计数进行观察，同时还应有效避免与HAART药物之间的相互作用，从而有效降低或尽量减少免疫重建综合征带来的威胁。目前临床上如何预防深部真菌感染，显著提高肺部真菌病的早期诊断率，对新型高效抗真菌药及合理的综合治疗手段进行开发，是今后研究的重点及努力方向，应对其给予足够重视。

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