聚乙二醇-干扰素治疗慢性乙型肝炎患者应答预测因素研究进展*

赵殊棋综述，石统东审校（重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆400010）

聚乙二醇-干扰素治疗慢性乙型肝炎患者应答预测因素研究进展*

赵殊棋综述，石统东审校△
（重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆400010）

肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇类；干扰素类；综述

目前全世界大约有3.5～4.0亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），而慢性乙型肝炎（CHB）容易进展为肝硬化和肝癌，及时有效的抗病毒治疗可有效阻止慢性乙型肝炎进展。聚乙二醇-干扰素（PEG-IFN）是CHB患者的一线抗病毒药物之一，具有疗程确切、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换率高及治疗结束后持续应答率高等优点，为实现长期病毒学应答、阻止疾病进展提供了良好的治疗前景，但同时也存在有效率不高（仅30%～40%）、费用高、不良反应多等缺点。因此，明确PEG-IFN治疗CHB患者应答的相关预测因素，能使治疗策略达到最优化（高应答率、低经济成本）。本文就PEG-IFN对CHB患者治疗应答的相关预测因素作一综述。

1　PEG-IFN的抗病毒机制

PEG-IFN与IFN的药理作用机制无本质差别，只是化学结构修饰使其半衰期延长和抗原性减弱，其抗病毒作用机制主要包括：（1）通过调节免疫，诱导机体产生相应的免疫反应抗病毒，需要2个重要条件：首先是与细胞上的特异性受体相结合，然后发生细胞内信号传导，激活下游相关信号途径，导致IFN诱导的一系列抗病毒蛋白基因的表达，产生各种抗病毒蛋白，以达到清除病毒作用；（2）直接发挥抗病毒作用而清除病毒。

2　PEG-IFN治疗CHB患者应答的预测因素

PEG-IFN对于CHB患者的治疗应答受多种因素的影响，主要包括宿主（遗传背景、细胞免疫状态、肝脏炎症的活动状态）、病毒（基因型、载量）、治疗中的动态变化等。抗病毒治疗的耐受性对于尽可能早地识别低治疗应答和高复发风险患者至关重要，可避免对病情恶化患者的不必要治疗。近年来，宿主遗传多态性是PEG-IFN治疗CHB患者应答相关预测因素的研究热点之一。

2.1宿主基因多态性对于PEG-IFN治疗CHB患者的应答预测

2.1.1白介素-28B（IL-28B）基因多态性与PEG-IFN抗HBV应答的关系IL-28B基因编码产生IFN-λ3，通过活化JAK-STATC信号通路调节免疫系统而抗病毒，目前已证实IL-28B与PEG-IFN抗HCV应答相关，同属嗜肝病毒的DNA病毒，HBV在接受PEG-IFN抗病毒治疗时与IL-28B的关系则备受关注。Lampertico等［1］对101例HBeAg-阴性代偿期的CHB患者（基因D型，92%）应用IFNα-2a/2b或PEG-IFNα-2a治疗，中位时间23个月，随访中位时间11年，发现IL-28Brs12979860 CC基因型患者的HBsAg消失率高于非CC基因型患者（P= 0.039），同时发现持续病毒学应答率及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除率在CC基因型患者中均高于CT型和TT型，结果证实rsl2979860CC基因型可作为HBeAg-HBV的感染患者接受PEG-IFN治疗的预测因素，同时也可作为不明原因的以PEG-IFN为基础治疗患者亚群的预测因素。Sonneveld等［2］对接受PEG-IFN治疗的来自11家欧洲及亚洲医院的205例HBeAg阳性CHB患者进行了回顾性分析，研究表明，IL-28B野生纯合基因型rsl2980275位点AA型、rsl2979860位点CC型能够获得更高的HBeAg血清学转换率（P=0.018），且AA基因型的HBsAg血清清除率高于AG/GG基因型。Wu等［3］的研究也得到类似结果，在其纳入的212例HBeAg阳性的汉族CHB患者中，发现IL-28B基因多态性可能是PEGIFN治疗CHB患者应答的关键预测因素。然而，Holmes等［4］回顾性分析了96例CHB患者PEG-IFN的单药治疗（88%亚洲人，63%HBeAg阳性），证实IL-28B基因与PEG-IFN治疗应答无相关性。一项研究纳入了接受PEG-IFN治疗、HBeAg阳性的B、C基因型CHB患者115例，发现IL-28B基因多态性与治疗应答率无显著相关性。Zhang等［5］研究也发现，IL-28B基因rsl2979860位点与接受PEG-IFN治疗、HBeAg阳性CHB患者的持续病毒学应答率及HBeAg血清转换率、长期HBsAg血清学转换率无关。IL28B基因多态性与 PEG-IFN治疗CHB患者之间的关系目前尚存在争议，还需要更多前瞻性研究和大样本随机对照试验证实。

2.1.2IFN-β启动子刺激因子-1（IPS-1）的遗传多态性与PEG-IFN抗HBV应答的关系维A酸诱导基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）是近年来发现的体内很重要的模式识别受体，而IFN-β是链接RIG-I/Mda5及下游信号通路的唯一重要的接头蛋白，在抗病毒免疫调节过程中起着重要作用。有研究发现，矫正患者性别、年龄、家族史、病毒载量及基因型、基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平后，IPS-1基因rs2326369 CC基因型是PEG-IFN低应答率的独立预测因素，rs6515831 TT型和rs2464 CC基因型是PEGIFN高应答率的独立预测因素，多因素分析发现，Block2 （rs7272495-rs16989022-rs2464）中的单体型AAC基因型与应答显著相关［6］。

2.1.3IFN-α/β受体启动子-408位点的单核苷酸多态性（SNP）对PEG-IFN治疗CHB患者应答的预测外源性和内源性IFN均需与靶细胞上特异性IFN-α/β受体结合而产生抗病毒作用，IFN-α/β受体基因的多态性导致IFN-α/β受体的表达差异而影响PEG-IFN抗病毒疗效。李发武等［7］测定了86例单用PEG-IFNα治疗患者的IFN-α/β受体基因启动子-408位点的SNP，结果发现，持续应答（SR）率在CT基因型患者中显著高于CC基因型，证实PEG-IFN对于IFN-α/β受体基因启动子-408为CT基因型的CHB患者治疗效果较好。

2.1.4HLA-DP、MxA启动子-88、IL-10启动子区域等基因多态性与PEG-IFN治疗CHB患者应答的关系除上述遗传背景外，尚存在多种基因多态性对PEG-IFN治疗CHB患者应答的影响。Tseng等［8］研究发现，HLA-DPA1 rs3077G/G基因型有较高的HBeAg血清学转换率，表明HLA-DPA1基因会影响PEG-IFN对CHB的疗效。黄雁翔等［9］发现，MxA启动子-88位点杂合体GT型的SR率明显高于纯合体GG型及TT型。Wang等［10］发现，IL-10启动子区域-592AA基因型、IL-10启动子区域-1082/ 1891/592ATA单体型提示PEG-IFN治疗CHB患者具有高应答率。

2.2细胞免疫状态对PEG-IFN抗HBV疗效的影响宿主的免疫状态是影响PEG-IFN抗病毒效果的重要因素之一。龚启明等［11］对19例接受PEG-IFN治疗的HBeAg阳性的CHB患者进行了观察，发现治疗终点（48周）时应答组CD8+/CD28+值高于无应答组，淋巴细胞转化试验（LTT）在SR组（停药24周）明显高于无SR组，CD4+和CD3+/CD25+在HBeAg血清转换组高于无转换组。黄芳等［12］通过流式细胞仪检测了63例接受PEG-IFN治疗的HBeAg阳性CHB患者，结果显示完全病毒学应答者NKT表达水平明显高于无病毒学及部分病毒学应答者。证实细胞免疫状态与PEG-IFN抗HBV治疗应答相关。

PEG-IFN可能通过调节B7-H1/PD-1信号途径的表达而发挥抗病毒作用，B7-H1/PD-1的表达与PEG-IFN治疗应答有一定相关性。耿南等［13］纵向观察了28例接受PEG-IFN治疗的CHB患者，发现B7-H1/PD-1在外周血髓样树突细胞（mDCs）和T细胞（CD3+、CD8+、CD4+）的表达在早期应答组与非早期应答组间均有显著性差异，早期应答组表达水平低于非早期应答组。表明B7-H1/PD-1低表达有助于PEG-IFN治疗CHB患者的早期应答。

α-2-HS-糖蛋白主要在肝脏合成，是胰岛素受体酪氨酸激酶的天然抑制剂，是转换生长因子β的Ⅱ型受体模拟剂及细胞因子拮抗剂，可能与PEG-IFN抗HBV疗效有关。马慧等［14］对29例CHB患者的观察发现，治疗第4周时HBeAg血清学转换组患者α-2-HS-糖蛋白水平上调，说明血清α-2-HS-糖蛋白动态变化可能是HBeAg血清学转换的早期预测指标。

2.3基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、肝脏组织病理改变对PEG-IFN治疗CHB患者疗效的预测目前普遍认为，治疗前肝脏组织病理改变、基线ALT水平是PEG-IFN治疗应答的重要预测因素。治疗前肝脏组织坏死、炎症较重，基线ALT水平较高的患者经PEG-IFN治疗可取得较好疗效。林荣芳等［15］入选了51例接受PEGIFN治疗的HBeAg阳性CHB患者，发现在ALT小于或等于10 ULN且有相对禁忌证的情况下，血清ALT＞7 ULN者，48周血清学应答率明显升高，提示基线ALT水平对PEG-IFN治疗应答具有预测价值。龙辉等［16］对113例接受PEG-IFN治疗的CHB患者进行了观察，疗程48周，发现治疗前肝脏组织炎症活动度高组SR率高于炎症活动度低组。

2.4HBV基因型、HBV PC区和（或）BCP区变异与PEGIFN治疗CHB应答的关系目前全世界已知HBV有10个基因型，我国以B、C基因型多见，而欧美国家多为A、D基因型，不同基因型对PEG-IFN治疗CHB患者有影响。Kong等［17］进行了一项meta分析，证实HBV B基因型患者在治疗结束时，其血清学应答率、病毒学应答率及生化学应答率均高于C基因型患者。蒋自卫等［18］分析了36例B基因型和33例C基因型的CHB患者的SR率，证实B基因型CHB患者对PEG-IFN的SR率高于C基因型患者。而国外研究发现，A基因型对于PEG-IFN的SR率较D基因型高。

目前已证实，HBV PC区和（或）BCP区变异与PEGIFN治疗应答有关，然而，由于欧美人群与亚洲人群遗传背景不同，PC区和 （或）BCP区变异对于不同种族PEG-IFN应答的预测意义也不一样。胡晨波等［19］对5例前C区1896和（或）BCP1762、1764位点发生变异的CHB患者，使用PEG-IFNα抗病毒治疗，在治疗12周时均获得IFN抗病毒治疗的较好疗效，证实亚洲人群HBV PC、BCP变异可能是PEG-IFN应答良好的预测指标。Sonneveld等［20］则认为，HBV基线时野生株是PEG-IFN应答的强烈预测因子，而前C区和（或）BCP变异株可能预测PEG-IFN对CHB患者治疗低应答，这样的患者并不适合PEG-IFN治疗。

Tseng等［21］认为，对于欧美人群，HBV野生株有助于PEG-IFN应答，而对于HBeAg阳性的亚洲患者，其变异株可能有助于PEG-IFN应答。由于亚洲人群与欧美人群在遗传背景、HBV基因型等方面存在很大差异，因此，欧洲学者认为，PC区、BCP区变异对PEG-IFN治疗CHB患者应答不佳的结果可能并不适合亚洲人群。

2.5HBV血清学标志（抗-HBe及抗-HBc状态、HBsAg水平）与PEG-IFN治疗应答的关系抗-HBe由特异性B淋巴细胞产生，属于体液免疫反应，但由于HBeAg是T淋巴细胞依赖的，T淋巴细胞的协作对抗-HBe的产生是必需的，因此推测抗-HBe阳性与阴性在宿主的细胞免疫和体液免疫方面可能存在某种差异，从而影响PEGIFN治疗应答。刘志华等［22］纳入了105例PEG-IFN治疗HBeAg阴性的CHB患者，发现抗-HBe阳性组患者的SR率显著高于抗-HBe阴性组，多因素分析证实抗-HBe为PEG-IFN治疗CHB取得SR的独立影响因素。Hou等［23］及Fan等［24］研究表明，治疗前抗-HBc水平（≥30000 U/mL）可预测良好的PEG-IFN抗病毒效果。杨阳等［25］纳入了75例采用PEG-IFN治疗的HBeAg阳性的CHB患者，发现SR组与无应答组及复发组比较，血清HBsAg定量值在治疗中、治疗结束时及停药后24周均有明显降低，复发组患者治疗期间HBsAg下降幅度低于SR组，其HBsAg降低特点与无应答患者基本相同，证实HBsAg定量检测可作为预测PEG-IFN治疗HBeAg阳性CHB患者疗效的理想指标。Tangkijvanich等［26］与Sonneveld等［27］在应用PEG-IFN治疗HBeAg阳性的CHB患者的过程中也发现，HBsAg定量检测值可以作为较为理想的预测PEG-IFN抗HBV疗效的指标。

2.6PEG-IFN抗病毒疗程、治疗中的动态变化与CHB患者治疗应答的关系PEG-IFN是广谱抗病毒药物，在停药后复发率较高，因此，保证足够的疗程才能取得更好的远期抗病毒效果。陈靖等［28］回顾性分析了81例接受PEG-IFN治疗的HBeAg阳性的CHB患者，发现延长疗程在治疗结束24周后可获得更高的HBeAg血清学转换率；而在标准疗程下，治疗第24周HBeAg半定量对治疗结束24周的HBeAg血清学转换有一定的预测价值。

3　小结与展望

近年来，随着PEG-IFN治疗方案的优化，CHB患者治疗应答率逐渐提高，宿主基因多态性、HBV变异、细胞免疫状态、HBV血清标志、基线特征等检测为PEG-IFN治疗应答提供了科学的循证医学依据。积极探索PEGIFN对CHB患者应答的预测因素，对优化治疗策略具有深远的临床意义。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.018

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（2015-12-13）