HBV相关肝癌TACE术后HBV DNA及肝功能变化的研究进展

王骏成　劳向明

510060 广州，中山大学肿瘤防治中心(华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心)肝胆科，在读硕士研究生(王骏成)



·综述·

HBV相关肝癌TACE术后HBV DNA及肝功能变化的研究进展

王骏成劳向明

510060 广州，中山大学肿瘤防治中心(华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心)肝胆科，在读硕士研究生(王骏成)

【摘要】对于不可切除的肝细胞肝癌(HCC)，肝动脉化学治疗栓塞术(TACE)是一重要治疗手段。大多数HBV相关性HCC患者有肝纤维化或肝硬化等基础性疾病，TACE有可能导致HBV再激活，诱发慢性肝炎急性发作，甚至引发肝功能失代偿。目前有关TACE对HBV变化影响的报道不多，且临床上对于抗病毒治疗在TACE中的应用尚无统一指南。为了总结相关的研究进展，该文综述了HBV相关性HCC患者TACE术后HBV DNA和肝功能的变化情况。

【关键词】乙型肝炎病毒；肝细胞肝癌；肝动脉化学治疗栓塞术；HBV再激活

Transcatheter arterial chemoembolization；HBV reactivation

肝癌是全球范围内第六大常见癌症和第三大癌症死亡常见原因[1]。2010年的统计数据表明，肝癌在我国的发病率及病死率仍较高[2]。肝细胞肝癌(HCC)占原发性肝癌的90%以上。在肝癌高发地区，HBV感染在肝癌病因学中占有重要地位，在肝癌患者体内常可检测到HBV的感染[3]。在我国，近90%的HCC 患者合并有慢性乙型病毒性肝炎，“慢性乙型病毒性肝炎-肝炎后肝硬化-原发性HCC”三部曲是我国大多数HCC 患者的疾病发展过程。HBV持续感染是HCC发生、发展和复发的重要危险因素，更是HCC患者死亡的危险因素[4]。对于早期的肝癌，治愈性治疗方法包括肝切除、移植和消融；但是对于一些不能接受根治性治疗、相对较晚期的肝癌，肝动脉化学治疗栓塞术(TACE)已经成为一种重要而有效的治疗方法[5-6]。

一、TACE对HBV DNA影响的研究现状

众所周知，对某些血液肿瘤和实体肿瘤的HBV感染患者行全身化学治疗，可出现HBV的再激活，引起免疫介导的HBV感染肝细胞大量坏死及肝功能进行性下降, 出现ALT、胆红素升高, 最终产生程度不一的肝损害, 如肝炎发作、肝衰竭, 甚至死亡[7-8]。因此，临床指南建议HBsAg阳性的患者在接受化学治疗或免疫抑制治疗的过程中(无论HBV DNA水平是多少)可预防性服用核苷(酸)类似物并持续到化学治疗结束后的第12个月[9-10]。

目前对于肝癌系统性全身化学治疗引起HBV再激活的报道很少。在一系统性全身化学治疗进展期HCC患者的前瞻性研究中，HBsAg阳性的患者中有58%出现肝炎，且36%是由HBV再激活所引起；30%患者死因与HBV再激活有关[11-13]。有关TACE治疗肝癌对于HBV再激活影响的报道亦不多，且存在争议。有别于全身系统性化学治疗，TACE作为一种局部的动脉化学治疗栓塞术，术中所用的化学治疗药物剂量较静脉化学治疗小，且很少合并使用皮质类固醇激素及单克隆抗体。TACE的常规过程包括碘油化学治疗(将碘化油与化学治疗药物充分混合成乳剂)和栓塞。理论上，碘油化学治疗可以使化学治疗药物高浓度聚集在肿瘤内；同时，栓塞剂能阻断供应肿瘤的血管，引起肿瘤缺血性坏死[14-15]。它是否足以对机体的免疫造成明显的抑制，破坏机体的相对免疫平衡从而激活HBV，或存在其它的机制激活HBV目前仍有争论。与系统性全身化学治疗引起HBV再激活不同，近年来才出现TACE影响HBV DNA的相关报道[16]。大多数研究表明在TACE后可出现HBV再激活[17-21]。但有些报道则显示TACE后HBV再激活的比率较低[22-24]。甚至有些报道显示，TACE后HBV DNA水平出现了下降的情况[25-27]。

此外， TACE在有效治疗肝癌的同时，亦可能产生相应的并发症[28]。TACE相关肝损伤是TACE术后最常见的并发症之一，其发生率约22.4%～66.7%[29]。尽管大多数肝损伤是一过性的，但一些严重的肝损伤患者会出现不可逆肝功能失代偿，甚至死亡[30]。

二、TACE治疗后HBV DNA的变化

1. HBV再激活

HBV DNA或HBeAg在乙型病毒性肝炎康复者或者非活动性HBsAg携带者血清中再次出现，或者HBV DNA水平在复制阶段的慢性乙型病毒性肝炎患者血清中，相比基线增加超过10倍，均被认为是HBV再激活[31-32]。在中国慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2015年)中，将此术语定义为乙型病毒性肝炎再活动(Reactivation of hepatitis B)：在HBV DNA持续稳定的患者中， HBV DNA升高≥ 2 log10IU/ml，或者基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥ 100 IU/ml，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥ 20 000 IU/ml[33]。HBV再激活可无症状，但往往伴随转氨酶水平的增高和肝脏炎症性坏死，出现慢性乙型病毒性肝炎急性发作，偶尔也可能引发致命性的肝衰竭。

研究表明，类似血液系统恶性肿瘤的全身性化学治疗，对于HBsAg阳性的HCC患者进行TACE也存在诱发HBV再激活可能。在TACE治疗中，单克隆抗体和皮质类固醇激素应用较少，应用阿霉素和表阿霉素却很常见，它们均能引起HBV的再激活[34-35]。Jang等[17]发现，多次TACE后(平均周期数>5)HBV激活率可达33.7%。有报道表明，在与HBV相关的肝癌患者HBV再激活中，TACE是一个重要的危险因素[18, 36]。有研究者对比了经TACE和肝动脉栓塞术(TAE) 对原发性肝癌患者HBV DNA的影响，发现TACE组出现HBV的再激活，而TAE组HBV DNA则无明显变化，该研究者认为此原因可能为TACE组使用了化学治疗药物[37]。Jang等[38]发现高病毒血症和高强度治疗是影响HBV再激活的最主要危险因素。随着治疗强度的提升，HBV再激活的风险以及再激活的严重程度增加；此外，反复多次TACE治疗可能加重免疫抑制，进而引发HBV再激活。韩聚强等[21]发现，TACE后HBV再激活与肿瘤直径大小及术前是否接受抗病毒治疗等因素有关；肝癌肿瘤直径较大的患者，要重点监测并积极进行强效抗病毒治疗，以防HBV再激活。倪全法等[20]研究发现，TACE术前HBV DNA>104copies/ml及治疗后免疫功能抑制是促使HBV再活化的危险因素。对于HBsAg阳性的HCC患者，TACE后HBV再激活发生的几率为14.5%～40.5%，这可能与研究设计、HBV DNA检测方法、对HBV再激活的定义、介入次数、化学治疗药物的使用不同以及入选患者的差异等因素有关[17-21]。

对于隐匿性HBV感染患者，TACE术后HBV再激活的可能性依然存在。Peng等[39]报道了43例HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，在行TACE治疗后，有4例(9.3%)发生HBV再激活，并伴有轻度或中度肝炎。这些患者在服用拉米夫定后均好转。在一个案报道中，1例HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者在接受了3次TACE后，其HBsAg转为阳性并伴有ALT和AST的升高。服用恩替卡韦治疗2个月后达到临床治愈[36]。因此该研究者认为，隐匿性HBV感染者TACE术后应该密切监测ATL、HBsAg和HBV DNA的变化，一旦发生HBV的再激活应立即予以抗病毒治疗。Jang等[40]报道了一组HBsAg阴性的HCC患者，在接受TACE治疗后HBV再激活率为11%。值得注意的是，此研究中HBV再激活主要发生在高强度的TACE治疗后，而在常规的TACE治疗中却很少出现。因此，对于有慢性乙型病毒性肝炎史的HCC患者，在行高强度TACE治疗后，HBV再激活的风险较高，严密监测很有必要。周佳美等[41]探讨了预防性抗病毒治疗对接受TACE的HBV DNA阴性的HBV相关性HCC患者的效果，结果显示，在对照组(无接受预防性抗病毒治疗)中，有50%的患者HBV DNA转为阳性，16.7%的患者出现肝衰竭；而在预防性使用抗病毒药物的患者中，仅有10%的患者HBV DNA转为阳性，因此周佳美等建议接受TACE治疗前应预防性使用抗病毒治疗。

2. HBV DNA无变化或下调

尽管多数研究表明TACE术后能引起HBV再激活，但也有少量研究显示TACE术后HBV DNA水平无明显变化甚至下降。Nagamatsu等[24]发现，无论患者是否出现肝功能异常，TACE治疗前后HBV DNA水平并无明显变化。Xu等[42]开展的一项随机对照研究结果显示，没有接受抗病毒治疗的对照组在行TACE治疗后，11.2%患者的HBV DNA水平下降。HCC患者TACE术后HBV DNA下降的比例为11.2%～47.1%[25-27, 42-43]。Xu等[26]的研究结果表明，当HBV DNA>105copies/ml时，TACE术后出现HBV DNA下降的比例更高。贾兴旺等[43]对比了44例HBV阳性患者TACE前后HBV DNA载量的变化，结果显示全组患者治疗后HBV DNA载量显著低于治疗前。TACE术后HBV DNA下降的具体机制尚未明确，一个可能的解释是在慢性肝病的疾病自然进程中HBV DNA水平会出现自发性波动，与TACE并无关系[44]。

三、TACE治疗后肝功能的变化

HBV的再激活会导致肝功能恶化。Jang等[17]的研究结果显示，10.5%(3/28)的HBV再激活患者死于肝功能失代偿。在TACE术后不行抗病毒治疗的患者中，40.5%(15/37)发生HBV再激活，这些HBV再激活的患者中有73.3%(11/15)出现活动性肝炎[18]。亦有研究表明，在TACE术后HBV再激活的患者中， ALT、AST、白蛋白、凝血酶原时间和Child-Pugh分级水平更趋于不良状态，肝衰竭发生率更高[45]。此外， HBV再激活也是肝损伤的危险因素。

然而，造成TACE术后肝功能损伤的原因很多，并不仅仅是单纯由HBV的再激活所引起[29, 45]。Jang等[17]的研究结果表明，基础肝功能水平会影响TACE术后肝衰竭的发生率。Nagamatsu等[24]发现，HBeAg阳性与肝功能受损相关，而且TACE治疗前后HBV DNA并无明显变化。此外，不同的化学治疗药物也有可能影响肝功能。介入过程中往往将导管超选择性插至供瘤血管，绝大部分化学治疗药物进入肿瘤病灶内，但由于可能存在返流及动门脉瘘或交通支，仍有少量化学治疗药物会流入肿瘤周围正常肝组织内，对正常的肝组织造成影响。Huo等[46]则认为TACE的直接作用(通常由栓塞引起缺血导致)可引起肝功能异常。TACE术后，碘化油可能沉积于正常肝组织的小动脉和毛细血管，引起肝细胞缺血、缺氧，导致肝功能受损。而缺氧可导致肝组织产生自由基，从而激活溶酶体系统，导致肝细胞的ATP酶功能障碍，细胞膜溶解断裂，对化学毒性耐受性降低，加重化学治疗药物对肝功能的损伤，形成恶性循环[29]。TACE术后45%的患者可出现缺血性肝炎。缺血性肝炎通常在TACE术后即发生，并且维持一段时间。因此，很难判断TACE术后出现的肝炎是缺血性肝炎还是由HBV再激活引起。TACE所引起的肝功能损伤很可能是多因素综合作用的结果[47]。TACE术后密切监测HBV DNA和肝功能变化十分必要。

四、小结

TACE存在诱发HBV再激活以及引起肝功能损伤的风险。HBV再激活可能引起肝功能损伤，甚至导致肝衰竭，因此术后必须密切监测HBV DNA及肝功能的变化。对于接受TACE治疗的HBV相关性HCC患者，不论HBV DNA阳性或阴性，目前的观点倾向于尽早行抗病毒治疗，以降低HBV DNA水平，减少HBV再激活发生率；对于没有使用抗病毒药物的患者，在出现HBV激活时必须及时使用[48]。然而，目前该领域尚有许多问题有待阐明，包括HBV DNA变化的机制、抗病毒治疗的指征、抗病毒药物的选择及优化方案的选择等，仍需进一步通过临床研究以提供新的循证医学证据并予以总结。

注：本文部分内容以英文首次在线发表于2016年的Digestive Diseases and Sciences杂志：“Changes of HBV DNA after chemoembolization for hepatocellular carcinoma and the efficacy of antiviral treatment.”[DOI:10.1007/s 10620-016-4167-5].

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(本文编辑：洪悦民)

Research progress on HBV DNA and liver function changes after TACE of HBV-induced hepatocellular carcinoma

WangJuncheng,LaoXiangming.

DepartmentofHepatobiliaryOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter;StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina;CollaborativeInnovationCenterforCancerMedicine,Guangzhou510060,ChinaCorrespondingauthor,LaoXiangming,E-mail:laoxming@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is an important therapeutic modality for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). A majority of patients diagnosed with HBV (hepatitis B virus)-related HCC suffered from liver fibrosis or cirrhosis. TACE may have a potential to reactivate HBV, induce acute onset of chronic hepatitis or even hepatic decompensation. Currently, few studies reported the effect of TACE upon HBV variations. There is no consensus guideline on the application of anti-viral therapy in TACE in clinical settings. In this article, the changes in the HBV DNA and liver function after TACE in HBV-related HCC patients were briefly summarized.

【Key words】Hepatitis B virus；Hepatocellular carcinoma；

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.003

(收稿日期：2016-02-03)

通讯作者，劳向明，E-mail:laoxming@mail.sysu.edu.cn