不同生长因子在骨再生修复中的作用研究进展

付冬梅，王　拓，陈红亮，孙　勇



不同生长因子在骨再生修复中的作用研究进展

付冬梅，王拓，陈红亮，孙勇

[关键词]骨再生；生长因子；牙槽骨；修复；研究进展

作者单位: 646000四川泸州，四川医科大学口腔医学院（付冬梅，王拓）；成都军区机关医院口腔科（付冬梅，王拓，陈红亮，孙勇）

在口腔种植中，拔牙后牙槽嵴吸收是普遍现象[1]，这是由于拔牙后缺乏生理性的刺激，牙槽骨逐渐萎缩和吸收[2]，长期如此将导致牙槽骨三维空间的不足，不利于后期种植义齿修复。Tom1in等[3]研究表明，拔牙后前3个月的愈合期中，牙槽嵴的高度损失最小1 mm，宽度损失大约4～6 mm，并可能导致软组织、骨组织畸形，影响修复。虽然大多数学者认为牙槽嵴的吸收是不可避免的，但如何最大限度减少骨组织的吸收仍是目前研究的热点[4]。

牙槽骨是一个动态的、高度血管化的组织，有自愈的能力。生理条件下的骨再生是一个极其缓慢、复杂的过程[5]，是一系列趋化因子、细胞增殖、基质合成和分化在时间上有序调节的过程。传统的手术治疗虽然取得了可观的疗效，但是也有其缺陷和局限性。组织工程骨的出现为骨再生带来一线生机，从骨的生成机制出发，如何在时间上控制各种不同生物活性的生长因子在骨愈合的不同阶段发挥作用，如何恰当使用各种生长因子诱导调控成骨种子细胞向成骨方向分化，以用于骨再生、骨重建，模仿自然骨生成过程[6]，已成为研究热点。本文针对不同生长因子，包括骨形态发生蛋白9（bone morPhogenetic Protein 9，BMP9）、转化生长因子β1（tansforming growth factor，TGF-β1）、成骨细胞特异性转录因子（Osterix，Osx）、血管内皮细胞生长因子（Vascu1ar endothe1ia1 growth factor，VEGF）的研究进展做一综述。

1　BMP9

BMPs属于转化生长因子β超家族成员，是一组具有类似结构的高度保守的分泌型多功能蛋白[7]，在细胞黏附、增殖、分化，骨骼发育和骨组织形成中发挥重要作用。目前发现人BMP家族至少存在40种成员（被证实的有15种）[8]，其中BMP2、BMP4、BMP6、BMP7和BMP9能有效地在体内和体外诱导间充质干细胞向成骨分化。BMP9是近期研究发现成骨诱导能力最强的细胞因子之一[9]，2009年Kang等[10]指出，BMP9的发现为促进成骨干细胞增殖分化、骨再生和制作高效成骨植骨材料提供了重要的帮助，从此引起人们广泛的关注。2010年卢小娟等[11]报道，重组腺病毒介导的BMP9对桡骨骨缺损后的成骨修复作用强于BMP2。2011年赵丹等[12]报道，BMP9可以促进间充质干细胞C3H10T1/2定向成骨分化。2012年黄恩毅等[13]通过在体外、器官培养和体内3个层面上研究GH和BMP9对间充质干细胞成骨分化的影响，得出BMP9能有效促进骨生成，且与生长激素存在协同作用。随后徐静[14]、李丽[15]等相继观察到BMP9可诱导成骨细胞分化。2015年贺引等[16]报道，联合VEGF可明显增强BMP9诱导C3H10T1/2细胞成骨分化能力。由此可见，BMP9在骨修复过程中起着重要作用，且多数学者研究报道一致，BMP9促进骨再生与其浓度相关，适当浓度可有效促进骨再生修复过程。

2　TGF-β1

TGF-β1是细胞和组织中最丰富的TGF-β成员，是骨组织细胞的重要生长调节因子[17]，可协同BMP9诱导成骨作用，但作用方式有待阐明。李新等[18]在2011年通过观察32只成年大耳白兔下颌骨牵张成骨的研究，发现TGF-β1在牵引成骨区的表达明显增强。随后何小川等[19]报道，基因治疗能促进转化生长因子β1的表达，促进牵引区细胞基质的形成和新骨生成。柏彬、陆耀宇等[20-21]通过不同实验得出，在骨缺损修复过程中，TGF-β1与其他生长因子有良好的协同作用。2014年陈诚等[22]报道，不同浓度TGF-β1对骨髓间充质干细胞增殖起到不同的促进作用，且浓度为150 ng/L时增殖速度最快。张安美[23]发现，TGF-β1浓度为0.5 ng/m1时增加骨钙素的表达，而在10 ng/m1时则相反。由此可见，TGF-β1能促进成骨，且与浓度有关，同时能与其他生长因子协同作用。

3　Osx

Nakashima等[24]在2002年首次发现Osx，其隶属于SP/XKLF家族，是一类含锌指结构的转录因子。它在前成骨细胞向成熟的成骨细胞分化以及成骨细胞的标志基因表达中，都起到了非常重要的作用，且只在成骨性质细胞中特异性表达[25]，Koga等[26]研究发现，Osx能与激活T细胞核因子形成复合物，协同促进成骨细胞骨形成。Tu等[27]在动物实验证明，植入表达Osx的干细胞比植入表达其他骨特异性基因的干细胞更能促进骨组织再生。韩旻轩[28]在大鼠的正畸牙齿移动的动物模型中发现，牙槽骨和牙骨质周围见大量Osx阳性细胞，认为Osx参与了牙周组织的改建活动，并与新骨的形成有密切关系。陈思旭[29]观察Osx对骨量和骨生长的调控作用，观察到Osx敲除小鼠脊柱发育严重障碍，出现脊柱侧弯等畸形。

4　VEGF

VEGF是主要的成血管因子，可调节内皮细胞迁移、增殖及毛细血管生成，同时还能提高成骨细胞的活性，促进软骨内成骨[30]。贺晋栋等[31]报道，VEGF mRNA在成骨细胞内稳定表达。杨庆秋等[32]通过观察新西兰大白兔左侧桡骨中段骨干缺损模型中VEGF的表达，发现VEGF可能在骨折愈合的过程中起重要作用。王占义等[33]通过研究24只日本大耳兔下颌骨骨折愈合过程中VEGF的变化规律及其作用，观察到VEGF在骨折愈合过程中高表达，且具有时间依赖性。另有研究得出，Bio-Oss骨粉复合VEGF修复骨缺损的成骨效果理想，明显优于单纯Bio-Oss的成骨效果[34]。

大多数学者的研究证明，骨再生修复过程中最主要的因子为成骨因子和成血管因子。骨形态发生蛋白和血管内皮生长因子是骨重建过程中，骨生成和血管生成主要的调节者[35]。多数研究表明，联合使用成骨与成血管生长因子比单独使用其中一种具有更好的成骨效果。但是，如何控制外源性成骨和成血管生长因子的释放剂量，是治疗策略的关键问题[6]。

5　其他生长因子

骨的修复和再生是多因素共同调节的过程，本文未详述的其他生长因子，如白细胞介素-17在骨质破坏反应中对破骨细胞的活化和骨吸收均发挥着重要作用[36]；成纤维细胞生长因子9在骨骼发育早期促进软骨细胞肥大，在骨骼发育后期调节血管化和成骨过程[37]；此外，白细胞介素-1β、白细胞介素-4、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、血小板源性生长因子及胰岛素样生长因子等，均能有效促进成骨[38]。其他诸多生长因子促进骨再生修复在理论上也具有一定的可行性，而临床应用研究相对较少。

目前关于生长因子与理化刺激以及与中医中药联合应用促进成骨再生修复的研究，国内外报道较少[39]。目前多数生长因子协同修复骨缺损的作用机制尚不明确，各生长因子及其与骨替代材料复合物是否可以应用于临床，有待进一步研究和验证。随着组织工程骨的深入研究，实现调控各种生长因子符合严格的时间格局和空间格局表达的智能生物支架，具有巨大的应用前景，从而有利于骨组织的快速再生。

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收稿日期：（2015-11-30）

通讯作者：孙勇，E-mai1：2623457656@qq.com

基金项目：全军“十二五”科研面上课题（CWS11J024）

文章编号1004-0188（2016）02-0219-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.042

中图分类号R 782.13

文献标识码A