肥厚型梗阻性心肌病二尖瓣反流机制研究进展

李娅姣 饶莉 综述

(四川大学华西医院心血管内科，四川成都610041)



肥厚型梗阻性心肌病二尖瓣反流机制研究进展

李娅姣 饶莉 综述

(四川大学华西医院心血管内科，四川成都610041)

肥厚型心肌病(hypertropic cardiomyopathy，HCM)是一类以左室壁非对称性肥厚为主要特征的心肌病，病因尚不完全清楚，60%的青少年和成人患者是由心脏肌球蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传所致[1-2]。根据其对血流动力学的影响分为肥厚型非梗阻性心肌病及肥厚型梗阻性心肌病(hypertropic obstructive cardiomyopathy，HOCM)。HOCM患者除表现为左室流出道梗阻外，还常伴有二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)，MR在此类患者的病程乃至整个预后中起着重要作用。HOCM特征性的二尖瓣叶收缩期前向运动(systolic anterior motion，SAM)被认为是引起MR的一个重要因素，而SAM现象的原因尚不明确，现主要综述SAM现象产生的原因以及MR的发生机制。

1 SAM现象的产生原因

SAM现象于20世纪60年代在HOCM患者中被发现[3]，然而迄今为止其产生原因仍饱受争议。最初的研究者用Venturi效应解释SAM现象的发生，即由于左室心肌肥厚导致左室流出道狭窄，狭窄的流出道中通过的高速血流对二尖瓣叶产生虹吸作用使二尖瓣前叶在收缩期出现前向运动[3]。然而有研究发现切除肥厚的室间隔后仍残存SAM现象，左室肥厚不明显的患者亦可出现SAM现象[4-5]，显然用经典的Venturi效应并不能完全解释这些现象，目前一系列针对HOCM患者二尖瓣的研究进一步揭示了可能导致SAM现象的原因。

1.1 二尖瓣叶长度及面积增加

有研究报道HOCM患者二尖瓣叶平均长度比对照组长1.5～1.7 cm，且不仅出现在前叶，后叶长度亦有所增加[6-7]。目前瓣叶长度增加的原因尚不清楚，但研究者发现基因阳性的患者在尚未出现左室壁肥厚和左室流出道梗阻时二尖瓣前叶即较为冗长，现有观点认为二尖瓣长度增加可能是HOCM自身基因表达、生长因子释放、环境等多因素联合作用的结果[7]。一项利用实时三维超声心动图的研究发现，HOCM患者的二尖瓣叶面积两倍于正常对照组，而总瓣叶指数是左室流出道梗阻的独立危险因素[8]。较长且面积较大的二尖瓣叶即使在左室流出道血流速度较低的情况下，也更易被血流冲刷入左室流出道而造成SAM现象[9]。SAM现象中二尖瓣前叶游离缘的1/2～1/3部分在收缩期呈大角度前倾状态与室间隔接触，二尖瓣后叶向左室流出道倾斜的程度小于前叶，从而造成二尖瓣叶的对合点由瓣尖-瓣尖转变为二尖瓣后瓣尖与前瓣体的对合，因此形成关闭裂隙从而导致收缩中晚期向后的偏心反流[10-11]。

1.2 瓣下结构异常

除二尖瓣叶的异常外，HOCM患者的乳头肌异常发生率亦高于正常对照组[12-13]。SAM现象的产生与乳头肌位置及形态异常密切相关。

研究发现HOCM患者乳头肌位置常发生前移[14]，这可能与HOCM患者室间隔和左室壁不对称或不规则肥厚有关，但在其他原因所致的左室肥厚患者中并不常见，这可能是为何SAM现象在高血压病或心肌淀粉样变性所导致的左室肥厚患者中并不常见的原因[2]。前移的乳头肌使二尖瓣叶游离缘变得冗余，瓣下腱索和瓣叶松弛，瓣下牵引力下降的二尖瓣前叶在左室收缩期血流的冲击下进入左室流出道形成SAM现象，造成或加剧左室流出道梗阻，并引发MR[15]。动物实验中通过手术方式将犬乳头肌人为前移同样会造成SAM现象及左室流出道的梗阻，因此证实了即使无室间隔肥厚，单纯的乳头肌移位同样会造成SAM现象[14]。临床研究发现术中未对乳头肌异常进行处理会导致室间隔切除术后MR及左室流出道梗阻复发[16]。Delling等[17]则发现单纯接受室间隔切除后左室流出道压差下降显著的HOCM患者中约78%仍有SAM现象存在。基于对乳头肌位置异常的认识及影像学方法尤其心脏核磁共振技术的进步，有外科医生仅对室间隔进行少量切除(切除厚度<5 mm)，而将向左室流出道前移的乳头肌重新调整回二尖瓣轴线，最终成功减轻甚至消除SAM现象导致的MR及左室流出道梗阻[18]。由此可见，乳头肌位置的异常是HOCM患者出现继发MR的重要原因。

HOCM患者乳头肌也较正常人肥厚，其肥厚程度与左室肥厚程度呈正相关。肥厚的乳头肌加之位置前移常可造成或加剧左室流出道梗阻，高速的血流冲击加之二尖瓣叶位置的改变共同造成SAM现象和MR的发生[19]，这可能是为何有些左室肥厚程度不高的HCM患者亦会有SAM现象及左室流出道梗阻的原因之一。

除乳头肌异常外，HOCM患者还常出现瓣下腱索异常。二尖瓣下的二级腱索是位于二尖瓣体左室面的腱索，正常情况下对维持射血时的左室形态及功能起重要作用，而连接于二尖瓣缘的初级腱索则用于对抗二尖瓣收缩期的关闭力以确保关闭时瓣叶不会脱垂致使反流发生[20]。前文中提到的HOCM患者乳头肌前移常导致瓣下初级腱索松弛，而使牵引力下降造成MR[15]；但在手术中发现HOCM患者二尖瓣前叶的二级腱索与初级腱索改变不同，常表现为增粗、短缩[21]。Ferrazzi等[22]认为许多轻度左室肥厚但仍有左室流出道梗阻和MR的患者，纤维化、短缩的二级腱索的异常牵拉是导致二尖瓣前瓣松弛部分在收缩期向左室流出道移位的主要原因。基于这一假说，该中心对左室壁厚度≤19 mm的HOCM患者采用了少量切除肥厚的室间隔组织以及将纤维化的二级腱索切断的手术方式，结果证实这一术式成功将二尖瓣对合点后移出左室流出道而减轻了MR并解除左室流出道梗阻；但由于该研究样本量较少且仅针对左室轻度肥厚的HOCM患者，所以目前仅能证明异常的二尖瓣下二级腱索异常可能也是SAM现象的成因之一。

综上所述，乳头肌位置及形态的异常及瓣下腱索的异常都不同程度地参与了SAM现象的形成，最终导致MR。

1.3 心腔内血液流场异常

前文提及的二尖瓣叶的冗长及瓣下结构异常或许是SAM现象得以发生的前提，而推动二尖瓣前移的因素应与心腔内的血流动力学有关。Ro等[23]利用基于多普勒超声的血流向量成像技术对SAM发生时心腔内血液流场的变化进行了观察，发现推动大多数HOCM患者瓣叶前移的涡流存在于二尖瓣叶后下方。舒张晚期左室上份二尖瓣下的涡流在收缩期前向血流来临前将瓣叶提前推入左室流出道，这一现象被称作舒张期前向运动，心室收缩时左室流出道的高速血流冲击进一步加剧瓣叶的前移从而导致SAM现象。舒张期前向运动现象的发现证实了SAM现象是由有解剖变异的二尖瓣叶在舒张晚期和收缩早期血流的共同作用下形成的。

这一发现给了人们看待SAM现象的全新视角，刷新了传统的以Venturi效应解释SAM现象的观点，为今后的研究提供了依据；但仍需要基于三维结构的进一步研究以明确最初流场的变化是如何由心室内的解剖变异所引发。

2 其他二尖瓣异常

SAM现象无疑是HOCM患者产生MR的重要因素，但并非全部原因。二尖瓣叶退行性变如后瓣环钙化可使二尖瓣后叶运动受限[21]，二尖瓣黏液样变性、由于反复的血流冲击及与室间隔的接触产生的瓣叶损伤、腱索断裂、风湿性瓣膜改变、感染性心内膜炎等均系MR加重的因素[17,24]。二尖瓣瓣叶的冗长同样可导致二尖瓣脱垂，一项纳入528例HCM患者的大型临床研究发现3%的患者出现二尖瓣脱垂，该疾病在正常人群中的发病率为2%[25]。有报道还发现了HOCM患者多个方向的MR，可能与少见的二尖瓣后叶裂缺有关[26]。

一项大型队列研究发现约14%接受手术的HOCM患者需同期进行二尖瓣手术，这些患者中51%是由于合并二尖瓣增厚、钙化等退行性改变[25]。术前明确MR的原因和机制直接关系到术中是否需要干预MR的决策。经胸超声心动图仅能通过MR主要为中心性或向前的偏心反流而发现一小部分二尖瓣后叶退行性病变的患者，然而，由于SAM现象的存在，朝后的偏心反流也会同时出现，从而使血流混叠，造成反流朝向难以清晰辨认。当怀疑MR的病因时，进一步的经食管超声心动图检查是评估瓣叶情况的较好方式[2]。

3 总结

以上大量研究可看出，由于HOCM患者二尖瓣叶长度和面积的增加以及乳头肌形态、位置的异常连同心腔内异常血流的推动，造成了二尖瓣叶的位置和活动异常，最终导致SAM现象和MR的发生。这些MR产生的新机制的发现在很大程度上为HOCM患者的治疗尤其是非药物治疗方式的选择提供了新的思路。

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Mechanism of Mitral Regurgitation in Hypertropic Obstructive Cardiomyopathy

LI Yajiao,RAO Li

(DepartmentofCardiology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，Sichuan，China)

李娅姣(1987—)，医师，硕士，主要从事结构性心脏病超声诊断研究。Email：liyajiao800@163.com

饶莉(1963—)，教授，博士，主要从事扩张型心肌病基础与临床、心脏功能超声评价等研究。Email：lrlz1989@163.com

2016-08-18