活血化瘀汤口服联合中药熏洗预防奥沙利铂所致周围神经毒性的临床观察

王伟英 李海金⋆ 葛丽娜 董 良 李 英

活血化瘀汤口服联合中药熏洗预防奥沙利铂所致周围神经毒性的临床观察

王伟英 李海金⋆ 葛丽娜 董 良 李 英

目的 探讨活血化瘀汤口服联合中药熏洗对奥沙利铂所致周围神经毒性的预防作用。方法 56例使用奥沙利铂治疗的恶性肿瘤患者，随机分为观察组和对照组，观察组在应用含奥沙利铂全身化疗同时口服活血化瘀汤2次/d并中药熏洗手足，对照组单用含奥沙利铂方案全身化疗，比较两组出现周围神经毒性的比例和程度。结果 观察组患者神经毒性发生率、分级均低于对照组，差异有统计学意义（P=0.0013）。结论 活血化瘀汤口服联合中药熏洗手足能有效减轻奥沙利铂针所致的神经毒性。

奥沙利铂 神经毒性 活血化瘀汤 熏洗

恶性肿瘤是常见的危害人类生命健康的重大疾病，化学治疗已成为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，化学药物所致神经毒性主要累及周围神经，并成为目前某些药物剂量限制或停用的直接原因，且化疗药物所致周围神经毒性以奥沙利铂最为多见，因此及早预防和处理奥沙利铂所致周围神经毒性，将不良反应降至最低，可以保障化疗顺利进行。本文就本科自2014年5月至2015年10月间收治的胃肠恶性肿瘤患者应用活血化瘀汤口服联合中药熏洗手足治疗奥沙利铂所致周围神经毒性的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 胃肠道恶性肿瘤初治患者56例，预计生存时间＞3个月，心、肝、脑、肾等脏器无严重功能损害，依从性好，能配合治疗及相关检查的患者，排除既往有神经系统疾病者和可能引起末梢神经感觉异常的糖尿病患者。其中男30例，女26例；年龄42～76岁。胃癌23例、肠癌33例；均为应用含奥沙利铂方案全身化疗的胃肠恶性肿瘤患者。随机将56例患者分为两组。对照组：男16例，女12例，年龄46～76岁。结直肠癌15例、胃癌13例。观察组：男15例，女13例；年龄42～75岁。结直肠癌12例、胃癌16例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者均应用含奥沙利铂的XELOX方案全身化疗，用法：第1天静脉滴注奥沙利铂130mg/m2＞2h，每3周重复；第1～14天口服卡陪他滨片1000mg/m2，2次/d，每3周重复。观察组第1～5天应用活血化瘀汤口服，药方：党参30g、当归15g、川芎6g、防风10g、熟地30g、黄芪50g、麦冬20g、黄芩15g、生石膏30g、炒白术20g、茯苓30g、陈皮3g、生甘草6g，煎服2次/d，每3周重复；同时于第1～14天联合应用另一活血化瘀外用方熏洗手足，药方：当归6g、红花6g、川芎6g、金银花6g、桂枝6g，熏洗手足30min，1次/d，每3周重复。对照组只做XELOX方案全身化疗。两组均动态观察出现周围神经症状和程度，1次/周，完成4个周期全身化疗后评定疗效。

1.3 神经毒性的诊断标准［1］按照Levi神经毒性西医疗效标准：0级：无感觉异常。Ⅰ级：感觉异常或感觉迟钝（遇冷引起），7d内可完全消退。Ⅱ级：感觉异常或感觉迟钝，21d内可完全消退。Ⅲ级：感觉异常或感觉迟钝，21d内不能完全消退。Ⅳ级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件。计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组均应用含奥沙利铂的XELOX方案全身化疗，均未发生Ⅳ级神经毒性，观察组0级神经毒性19例、Ⅰ级神经毒性5例、Ⅱ级神经毒性3例、Ⅲ级神经毒性有1例，神经毒性发生率32.14%；对照组0级神经毒性7例、Ⅰ级神经毒性12例、Ⅱ级神经毒性6例、Ⅲ级神经毒性3例，神经毒性发生率75.00%。两组比较差异有统计学意义（P=0.00013），见表1。

表1 两组患者周围神经毒性发生情况（n）

3 讨论

恶性肿瘤全身化疗后周围神经病变是临床上常见的化疗药物所引起的毒性反应，出现周围神经病变临床症状如肢体末端麻木、疼痛、手套袜套样感觉、皮肤发冷、感觉异常、蚁走感、持物无力等，影响恶性肿瘤的进一步治疗，限制化疗药物的临床用量，属中医的“血痹”范畴，病机为气血两虚、气滞血瘀、营卫失调而致筋脉失养、络脉痹阻，属本虚标实之症，中医认为麻木的主要病机在于气血不和、营卫阻滞，病因多为气虚，亦有兼寒湿或瘀血，致气不运行而生麻木，可在化疗药物应用几周或几个月后出现。

奥沙利铂所致神经毒性可分为急性周围神经毒性和慢性周围神经毒性。急性毒性多在用药后几小时内发生，系可逆性反应，通常在剂量达90mg/m2时出现，发生率为85%～95%，主要表现为远端肢体或口周感觉异常、迟钝等，严重可伴功能障碍，1%～2%可诱发急性喉痉挛，导致窒息。常遇冷诱发或加剧，但急性毒性一般轻微短暂，可在数小时或数天内完全缓解，但会随着治疗周期重复出现［2］。慢性累积性神经毒性多出现在多周期给药后，其发生率约为16%，主要表现为感觉障碍持续不退，震荡感受降低，本体感觉迟钝，精细分辨率减退，书写及纽扣等精细动作困难，累积用药剂量越多，感觉障碍持续时间越长。与急性毒性不同，慢性毒性反应遇冷刺激不敏感、不会诱发或加重［3-5］。奥沙利铂所致慢性神经毒性呈剂量依赖性，当奥沙利铂累积剂量＞200mg/m2时，容易引起外周神经毒性，＞900mg/m2时，＞Ⅲ级的神经毒性发生率可达12%，＞1560mg/m2时发生率为75%［6］，一般出现Ⅱ级神经毒性应考虑奥沙利铂剂量减量。若毒性症状持续至下个周期伴有功能障碍则需停药。

但目前对奥沙利铂所致慢性神经毒性发生机制尚不明确。一方面认为可能与铂本身蓄积有关。奥沙利铂在脊神经节细胞内蓄积，导致细胞代谢缓慢、轴突胞质转运能力下降，进而引起神经传导异常，奥沙利铂蓄积在脊髓背根神经，使背根神经受损及神经元细胞死亡。另一方面认为奥沙利铂代谢产物草酸盐改变细胞膜上的离子通道，产生神经毒性。因机制不明，故对慢性周围神经毒性目前尚无特效药物，大多对症处理，西药以甲钴胺级维生素B12的衍生物为主，多应用后疗效欠佳。有文献报道中药泡洗外治可有效治疗奥沙利铂所致外周神经毒性。中医认为人体正气不足导致肿瘤发生，而化疗药物进一步损伤机体，而致气血推动无力，血行不畅，缓慢瘀滞，形成瘀血。淤滞血行，四末失养，故见指趾末端麻木，感觉减退，口腔、咽喉部感觉迟钝。本文所用中药方以温经散寒通络为主，使气血运达四肢，濡养肌肉筋骨，去除痹症。本方采用口服联合外用浸泡的方法，内服外敷结合，浸泡使药物与病变部位有效接触，在加热、水化条件下，皮肤组织渗透性显著增强，可直接改善周围末梢神经的缺血缺氧状态，提高神经传导速度，且不良反应少。现代中药认为黄芪有改善微循环的作用［7］，方中当归配黄芪，补气生血，红花可活血化瘀、畅通经气并加速药物渗透转运，现代药理表明红花具有抑制血小板聚集和增加纤溶酶活性作用［8］，当归、川芎配红花，有四物汤补血活血功能。桂枝温经活血、熟地活血养血，麦冬、黄芩、生石膏滋阴清热，炒白术、茯苓、健脾化湿，陈皮理气助气血运行，生甘草调理诸药。体现“以通为补、“以通为用”的原则，使全身气血调达，络通痹宣，则凉、麻、痛、痿减缓至消。诸药合用，改善机体血液循环，减轻末梢神经的敏感性，恢复神经元离子通道功能，抑制血小板聚集和粘附，抑制炎症因子释放，恢复周围受损的神经和细胞，从而减轻临床症状，恢复患者的肢体功能。故活血化瘀汤内服外用对奥沙利铂所致慢性周围神经疗效明确，值得临床推广。

［1］ 孙燕,石远凯．临床肿瘤内科手册．北京:人民卫生出版社,2007:258-259．

［2］ Schmelz R,Lerch C．Acute oxaliplatin-induced peripheral-nerve hyperexcitability．J Clin Oncol．2002,20(16):3561-3562．

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［6］ 曲卓慧,孟春,王耀辉．奥沙利铂神经毒性的机制及防治方法．中国全科医学,2008,11(2):139-141．

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［8］ 刘玉明,杨峻山,刘庆华,等．红花的化学成分研究．中药材,2005,28(4):289．

Objectives To observe the effcacy of "HuoXueHuaYu Decoction "washing in prevention and treatment of neurotoxicity induced by oxaliplatin-containing chemotherapy regimen. Methods 56 cancer patients of receiving chemotherapy with oxaliplatin were randomly divided into treatment and control groups，The treatment group received traditional Chinese medicine （HuoXueHuaYu Decoction） and Washing while the control group did not received traditional Chinese medicine. Observe the incidence and level of neurotoxicity between the two groups. Results The incidence and level of neurotoxicity in treatment groups was lower than that in the control group. There were signifcant difference between the two groups（P=0.0013）. Conclusion It has certain prevention by oxaliplatin into the toxic effects of peripheral nerve that in use of external bath of HuoXueHuaYu Decoction.

Oxaliplatin Neurotoxicity HuoXueHuaYu Decoction Washing

312030 中国医科大学绍兴医院肿瘤内科

*通信作者