慢性心力衰竭治疗新进展——LCZ696

谭漪扬　综述　周建中　审校

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆400016)



慢性心力衰竭治疗新进展
——LCZ696

谭漪扬综述周建中审校

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆400016)

【摘要】心力衰竭即心脏的收缩功能和/或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致肺循环和/或体循环淤血，从而引起心脏循环障碍症候群。在过去数十年中，都是以血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂为主的药物进行治疗。而在最近，LCZ696作为一种新型血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制类药物进入我们的视野，它同时具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和脑啡肽酶的双重抑制作用从而治疗慢性心力衰竭。现就该药相关的药理作用、作用机制及临床效果做一综述。

【关键词】LCZ696；慢性心力衰竭；血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制

慢性心力衰竭是绝大多数心血管疾病的终末状态，随着人口老龄化进展，它在全球范围内的发病率、病死率均呈升高趋势。目前为止，在治疗该病上仍是以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)及交感神经系统，从而抑制心肌重塑[1]为主。所以在临床上，就有了以血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂三类药物所形成的“金三角”治疗为主。除了阻断RASS外，若抑制脑啡肽酶(NEP)，增强利钠肽系统，也可起到治疗心力衰竭功效，而两种机制联合，抗心力衰竭作用增强。基于上述理论，就催生一种新药的产生，最近这种药物已经进入我们的视野,即LCZ696—血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制，在抑制RASS的同时，也可有效抑制NEP，在临床治疗中的价值逐渐受到关注。

1LCZ696简介

1.1基本概念

LCZ696为第一个实验成功的血管紧张素受体-NEP双重抑制剂，为ARB的缬沙坦及NEP抑制剂前体AHU377按物质的量1∶1结合的复合制剂，前者阻断RASS系统，后者经代谢转化为LBQ657，具有抑制NEP作用，阻止利钠肽降解，两者共同作用，较其中任一成分治疗效果增加[2]，从而更好地改善心力衰竭患者的心血管功能[3]，且较既往药物奥帕曲拉(ACEI/NEP)而言，无直接抑制ACEI和氨肽酶P的作用，进而减少血管性水肿的发生率[4]。

1.2作用机制

在慢性心力衰竭的患者中可按射血分数是否下降分为射血分数降低心力衰竭和射血分数正常心力衰竭(HFpEF)。对于前者来说，虽然使用“金三角”治疗能改善生活质量、降低心力衰竭住院率，但并不能完全降低病死率，而对后者来说，目前甚至没有降低住院率及病死率的药物。

1.2.1抑制RASS

RASS在多种内脏器官，如心、肾、脑、血管等，以自分泌、旁分泌的形式存在。在心脏方面，可在细胞水平上引起正性肌力作用、舒张功能不全，促进肾上腺素分泌引起心律失常，作用于冠状动脉，使其收缩出现心肌缺血，同时也使原癌基因表达，导致心肌肥大、重塑等，总之在心力衰竭的发生发展中起着重要作用[5]。而缬沙坦作为ARB，即RASS抑制剂，起到舒张血管、降压、抑制交感神经递质释放、逆转心室重构等作用[6]。

1.2.2抑制NEP

利钠肽是维持体内水钠平衡的一个重要的神经内分泌激素家族, 在调节心血管稳态方面起着重要作用，其成员中以心房利钠肽、脑钠肽、C型利钠肽的生理学功能最为重要，其作用包括促进肾脏排钠排水，抑制心肌肥厚、纤维化，扩张血管、降低外周阻力，调节内皮素、肾素等的分泌[7]。NEP属于一种中性肽链内切酶，为锌依赖的基质金属蛋白酶，包括钠尿肽、缓激肽和肾上腺髓质素[8]。可以降解利钠肽、缓激肽以及血管紧张素Ⅱ在内的多种肽类[9]，但N-末端脑利钠肽(NT-proBNP)不是NEP底物，故对其无降解作用[10]。当其受到抑制可以保证上述肽类的生理功能，从而引起利尿、血管舒张和抗细胞增殖，进而产生明显的减缓心力衰竭发生发展和降低血压作用。AHU377为前体药，可以迅速代谢为活性产物LBQ657，LBQ657抑制NEP，起着促进水钠排泄、逆转心室重构等作用[11]。

2LCZ696相关试验

2.1Ⅰ期临床试验

在以狗为模型的动物实验中[12]，口服 LCZ696 与等剂量的缬沙坦加AHU377相比，血液内达最高浓度的时间(tmax)分别为服药后 1.3 h 和 4.0 h，浓度-时间曲线下面积(AUC)及血药峰浓度(Cmax)，前者为后者的 3 倍，而两组 LBQ657 无明显差异。Ⅰ期临床试验中[1]，包括剂量递增研究及生物等效性研究两项。剂量递增研究为随机双盲，以安慰剂作为对照组，分为8组，每组10例受试者。四组接受单剂量给药(200、600、900、1 200 mg)，四组接受多剂量给药(50、200、600、900 mg，持续14 d)，每组中8例服用LCZ696，安慰剂2例。前组测定缬沙坦、AHU377、LBQ657 的 tmax 为1.7～2.2 h、0.5～1.1 h、1.9～3.5 h；平均半衰期(t1/2)为8.9～16.6 h、1.1～3.6 h、9.9～11.1 h；后组测定缬沙坦、AHU377、LBQ657的 tmax 分别为1.6～4.9 h、0.6～0.9 h、1.8～2.7 h，比较AUC 和 Cmax 的暴露量，提示三者并无蓄积现象，且存在一定的线性关系；随着LCZ696剂量的增加，对生物标志物的影响也随之增加，肾素浓度(93%～634%)、血浆肾素活性(280%～1 768%)、血管紧张素Ⅱ(241%～1 188%)。生物等效性研究为交叉开放试验，受试者随机服用400 mg的LCZ696或缬沙坦320 mg。二者的tmax 为2 h、4 h；平均t1/2均约为18 h；Cmax、AUC接近：Cmax [90%CI0.98(0.87～1.10)]、AUC [AUC 0～last，90%CI0.90(0.81～1.00); AUC 0～∞，90%CI0.90 (0.82～0.99)]。对等剂量系统暴露进行分析，LCZ696暴露量较缬沙坦高出40%[Cmax 1.52(1.35～1.71); AUC 0～∞，1.40(1.27～1.55)]。综合上述数据，LCZ696是可同时阻断RASS及NEP的强抑制剂，与缬沙坦、LBQ657相比，有类似的药代动力学特性。

2.2Ⅱ期临床试验

HFpEF占心力衰竭患者50%左右，与患者的住院率及病死率均密切相关[13]，但目前缺乏药物有效缓解疾病进展，大多以患者临床症状及医生经验进行对症治疗[14]。PARAMOUNT[15]为LCZ696的随机双盲Ⅱ期临床实验，以缬沙坦作为对照组，意在评估该药在HFpEF的作用。纳入301例患者，条件为：(1)心力衰竭患者NYHA 分级Ⅱ～Ⅲ级；(2)左室射血分数≥45%；(3)NT-proBNP≥400 pg/mL。受试患者随机分配到LC696组(200 mg 每天2次)及缬沙坦组(160 mg 每天2次)，随访周期36周。首要终点事件为12周内 NT-proBNP变化。次要终点事件包括心脏超声改变(左房左室容积、射血分数值、舒张功能的功能指标)、血压、NYHA分级、临床症状、生活质量(堪萨斯市心肌病问卷即KCCQ评分)[16]。结论：(1)12周时，LCZ696组NT-proBNP较缬沙坦组明显下降 (HR0.77, 95%CI0.64～0.92，P=0.005)，并且糖尿病患者较非糖尿病患者而言，下降值更多，但到36周时两组NT-proBNP下降值没有统计学意义；(2)36周时，左房容积(P=0.003)、左房内径(P=0.034)，LC696组较缬沙坦组减小，且在起始阶段未合并心房颤动患者中减小更为明显；(3)就NYHA而言，LC696组在36周时改善(P=0.05)，但临床症状、KCCQ评分无明显统计学差异。试验中提到，LC696可降低患者血压，血压的改变是否与上述指标改变相关呢？Pardeep等[17]在该实验基础上得出结论：不管是NT-proBNP或是左房容积、NYHA分级均独立于降压作用之外。总的来说，LC696对HFpEF患者有可喜之处，但需要进一步临床试验证实。

2.3Ⅲ期临床试验

ACEI类药物在过去数十年中作为基石药物，被运用到射血分数降低心力衰竭中，取得了较好的治疗效果，其中，依那普利作为其中一类ACEI药物，在多个试验中被证实可有效降低病死率[18-19]。为了进一步证实LCZ696在射血分数降低心力衰竭中的临床效果以及是否可替代ACEI/ARB类药物，催生了PARADIGM-HF试验[20]。该实验为一项随机双盲Ⅲ期临床试验，以LCZ696及依那普利作为对照组，纳入8 842例患者，纳入条件为：(1)NYHA分级Ⅱ～Ⅳ；(2)左室射血分数<40%；(3)脑钠肽>150 pg/mL或NT-proBNP≥600 pg/mL。随机分配4 187 例患者参与LCZ696组(200 mg 每天2次，200 mg 的LCZ696等同于160 mg缬沙坦)，4 212 例参与依那普利组(10 mg 每天2次)。首要终点事件为因心血管疾病死亡或心力衰竭住院。次要终点事件为全因死亡时间或8个月内KCCQ评分[16]，新发心房颤动、肾功能不全时间。在进行到27个月时，得出结论：(1)首要终点事件：LCZ696组914例，占21.8%，依那普利组1 117例占26.5%(HR0.80，95%CI0.73～0.87，P<0.001)；(2)心血管事件死亡：LCZ696组558例占13.3%，依那普利组693例占16.5%(HR0.80，95%CI0.71～0.89，P<0.001)；(3)因心力衰竭住院率：LCZ696组537例，占12.8%，依那普利组658例占13.6%(HR0.79，95%CI0.71～0.89，P<0.001)，并且改善因心力衰竭导致的临床症状及身体限制；(4)全因死亡率：LCZ696组711例占17.0%，依那普利组835例占19.8%(HR0.84，95%CI0.76～0.93，P<0.001)。LCZ696组心力衰竭住院率及病死率较依那普利组明显降低，最终以前者压倒性优势而使研究提前结束。

3其他

3.1肾功能衰竭

在心力衰竭患者中，若出现肾功能恶化会使其病死率增高，且可能比本身已存在的心脏疾病影响更大[21]。所以在治疗心力衰竭的同时，需尽量避免肾脏损坏。一项以狗为动物模型的试验认为[22]，NEP-RAAS抑制剂可以提高肾小球滤过率，促进尿钠排泄而起到稳定肾功能的作用，进一步延缓心力衰竭进展。PARAMOUNT[15]指出，在36周时，LCZ696组肾小球滤过率下降较缬沙坦组低[LCZ696-1.6 mL/(min·1.73 m2)，缬沙坦-5.2 mL/(min·1.73 m2)，P=0.007]，提示对肾功能有积极作用。

3.2高血压

LCZ696在治疗心力衰竭的同时，也可有效降低血压。Ruilope等[23]的研究纳入1 328例轻中度高血压患者，随机分配至LCZ696组(100、200、400 mg)；缬沙坦组(80、160、320 mg)；AHU377组200 mg；安慰剂组。首要终点事件为不同组同等剂量治疗后8周血压变化(LCZ696 vs缬沙坦 100 mg vs 80 mg、200 mg vs 160 mg、400 mg vs 320 mg)。结果显示：就总体而言，LCZ696组血压下降较缬沙坦更多[下降:-2.17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa), 95%CI-3.28～-1.06,P<0.000 1]，而在200 mg vs 160 mg组中尤为明显。这就使得LCZ696除了运用于心力衰竭治疗外，同样可以作用于高血压患者中。

4安全性与耐受性

在PARAMOUNT试验[15]中，LCZ696组有22例(15%)发生严重不良事件，而缬沙坦组有30 例(20%)，低血压、高钾血症、肾功能衰竭等不良反应发生无明显差异。PARADIGM-HF试验[20]中，LCZ696组虽然症状性低血压较依那普利组稍高，但不影响患者继续服药，轻度血管性水肿未增加，肾功能损坏、高钾血症、咳嗽等并发症发生较少。截止目前研究显示，LCZ696的安全性及临床耐受性均较好。

5展望

LCZ696作为第一个RASS和NEP双重阻断剂，在药物设计之初，改造化学结构，使缬沙坦与AHU377作用机制互补重叠，避免了奥帕曲拉引起的严重血管性水肿这一致命性不良反应，肾功能损坏、高血钾、咳嗽等不良反应发生率低，提高患者耐受性。同时，可有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，改善临床症状，明显提高生活质量，是重整近十余年来毫无新意的心力衰竭治疗框架的重量级药物，掀起了近25年来的心力衰竭管理的革命，是心力衰竭患者的一大福音。

[ 参 考 文 献 ]

[1]Vardeny O, Tacheny T, Solomon SD. First-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor in heart failure[J]. Clin Pharmacol Ther,2013,94(4):445-448.

[2]Trippodo NC, Fox M, Monticello TM, et al. Vasopeptidase inhibition with omapatrilat improves cardiac geometry and survival in cardiomyopathic hamsters more than does ACE inhibition with captopril[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1999,34:782-790.

[3]Vardeny O, Miller R, Solomon SD. Combined neprilysin and renin-angiotensin system inhibition for the treatment of heart failure[J]. JACC Heart Fail,2014,2(6):663-670.

[4]Kostis JB, Packer M, Black HR,et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial[J]. Am J Hypertens,2004,17:103-111.

[5]Zucker IH, Xiao L, Haack KK,et al. The central renin-angiotensin system and sympathetic nerve activity in chronic heart failure[J].High Wire,2014,126(10):695-706.

[6]Komukai K, Yagi H, Ogawa T, et al. Inhibition of the renin-angiotensin system prevents re-hospitalization of heart failure patients with preserved ejection fraction[J]. Circ J,2008,72(12):2004-2008.

[7]Kapoun AM, Liang FQ, O’YoungG, et al. B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-β in primary human cardiac fibroblasts: fibrosis, myofibroblast conversion,proliferation, and inflammation[J]. Circ Res,2004,94(4):453-461.

[8]Cruden NL, Fox KA, Ludlam CA,et al. Neutral endopeptidase inhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibition[J]. Hypertension,2004,44:913-918.

[9]Daniels LB, Maisel AS. Natriuretic peptides[J]. J Am Coll Cardiol,2007,50(25):2357-2368.

[10] Martinez-Rumayor A, Richard AM, Burnett JC, et al. Biology of the natriuretic peptides[J]. Am J Cardiol,2008,101 (suppl):3A-8A.

[11]Kostova E, Jovanoska E, Zafirov D, et al. Dual inhibition of angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase produces effective blood pressure control in spontaneously hypertensive rats[J].Bratisl Lek Listy,2005,106(12):407-411.

[12] Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi)[J]. J Clin Pharmacol,2010,50(4):401-414.

[13]Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study[J]. N Engl J Med,2006,355:260-269.

[14]Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice. Diastolic heart failure[J]. N Engl J Med,2004,351:1097-1105.

[15] Solomon SD,Zile M,Pieske B,et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction:a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet,2012,380(9851):1387-1395.

[16] Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, et al. Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,2000,35:1245-1255.

[17] Pardeep S,Brian C,Milton P,et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejection fraction:an analysis of the PARAMOUNT trial[J].Eur J Heart Fail,2014,16:671-677.

[18]The CONSENSUS Trial Study Group.Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure:results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) [J]. N Engl J Med,1987,316:1429-1435.

[19] The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure[J]. N Engl J Med,1991,325:293-302.

[20] McMurray JJ,Packer M,Desai AS,et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med,2014,371(1):993-1004.

[21] Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ, et al.Renal function, neurohormonal activation, and surival in patients with chronic heart failure[J]. Circulation,2000,102:203-210.

[22] Seymour AA, Asaad MM, Lanoce VM, et al. Systemic hemodynamics, renal function and hormonal levels during inhibition of neutral endopeptidase 3.4.24.11 and angiotensin-converting enzyme in conscious dogs with pacing-induced heart failure[J]. J Pharmacol Exp Ther,1993,266:872-883.

[23]Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, et al.Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensinⅡreceptor and neprilysin:a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study[J]. Lancet,2010,375:1255-1266.

New Progression in Treatment of Chronic Heart Failure—LCZ696

TAN Yiyang,ZHOU Jianzhong

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】When cardiac systolic and/or diastolic dysfunction, the venous return to the heart can not be fully discharge, which leads to pulmonary circulation and/or systemic circulation congestion and cause cardiac cycle dysfunction syndrome and possibly heart failure. Over the past few decades, the main drugs used to treat chronic heart failure were ACEI/ARB, beta blockers, and aldosterone antagonists. Recently a new type of drug, angiotensin receptor neprilysin inhibitor and named LCZ696 has been introduced. It has a dual inhibition of the renin angiotensin aldosterone system and enkephalinase. In this article, we reviewed the pharmacological action, mechanism and clinical effect of this new drug.

【Key words】LCZ696；Chronic heart failure；Angiotensin receptor neprilysin inhibitor

收稿日期：2015-08-20修回日期：2015-10-29

【中图分类号】R541.6

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.011

作者简介：谭漪扬(1990—)，在读硕士，主要从事心衰药物治疗研究。Email: 514165335@qq.com通信作者：周建中(1964—)，主任医师，教授，硕士，主要从事心力衰竭、心律失常、高血压相关治疗研究。Email: 1115155663@qq.com