分子靶向治疗药物治疗老年非小细胞肺癌临床研究进展

2016-02-20周建美鲁琪沈喻

现代实用医学 2016年2期

周建美，鲁琪，沈喻

周建美，鲁琪，沈喻

非小细胞肺癌（NSCLC）是临床中最为常见的肺癌类型，约占所有患者的80%，因本病癌细胞在机体中生长、扩散及分裂的速度相对较慢，故而临床中转移时间较长。同时在发病初期，本病一般无明显临床症状，不易引起注意。在临床就诊患者出现较为明显的症状时往往已经处于中晚期阶段，此时纵使经过积极治疗，5年存活率亦相对较低。近年随着分子生物学及药学开发技术的不断发展和突破，肿瘤治疗药物亦呈现多样化和个体化趋势，其中分子靶向治疗药物是一种新型的临床效果突出的药物，与传统药物相比而言，不仅对肿瘤细胞具有更强的杀伤力，而且对正常细胞的不良作用更低，故现今逐渐成为治疗NSCLC的临床常用药。本文对分子靶向治疗药物治疗老年NSCLC的相关临床报道进行综述，以期为疾病的治疗和临床用药提供依据。

1　以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的治疗药物

EGFR自身即具有络氨酸激酶的活性表现，其在机体中与表皮生长因子（EGF）结合后可有效激活细胞核中的相关基因，促进细胞的增殖、分裂。有研究发现肺癌尤其是NSCLC患者体内均存在较高水平的EGFR或其配体，此类患者不仅具有较高的恶性程度，而且临床治疗效果往往不佳，预后较差，现今对于EGFR靶向治疗药物主要包括两类，即表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）和抗EGFR单克隆抗体。

1.1EGFR-TKIs药物EGFR-TKIs药物在临床中应用后，可直接作用于EGFR胞内的蛋白酪氨酸激酶处，进而与 ATP竞争性地在酪氨酸激酶功能域处结合，不可逆或可逆地对酪氨酸激酶磷酸化进行抑制，进而达到治疗目的。目前临床中应用的药物主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）及阿法替尼等。

王乐等[1]对EGFR-TKIs联合用药治疗NSCLC相关临床研究进行综述，认为虽然EGFR-TKIs对NSCLC患者单个基因或蛋白的靶点治疗有一定的局限性，但临床中若联合其他药物进行多靶点的治疗，多可在降低不良反应的同时提高临床治疗效果，共同增强抗肿瘤的功效，这点值得在临床中进一步探讨、分析。白皓等[2]应用吉非替尼与厄洛替尼对NSCLC脑转移患者进行观察治疗，认为两种药物对EGFR突变阳性的脑转移患者具有较好的治疗效果，可将其作为临床治疗药物，且两种药物在脑转移瘤的临床治疗效果和患者预后方面均无显著差异，值得临床中推广应用。李雅等[3]应用吉非替尼对40例NSCLC患者进行治疗，结果有效率约72%，中位有效时间为8～10个月，并认为吉非替尼对于有EGFR基因突变的NSCLC患者疗效显著，可有效延长生存期，提高生活质量，值得临床应用。张记良等[4]应用特罗凯对晚期NSCLC男性患者进行治疗，结果总有效率与化疗效果相似，但临床获益率显著优于化疗组，且未见严重不良反应，认为特罗凯对晚期肺癌男性患者具有显著治疗效果，且不良反应多可耐受，值得临床应用。

1.2抗 EGFR单克隆抗体类药物抗EGFR单克隆抗体药物是另外一种肿瘤靶向类治疗药物，在临床中主要用于NSCLC、直肠癌等的治疗中，此类药物在应用过程中不仅可直接杀伤有EGFR突变基因的肿瘤细胞，而且还能增强机体细胞免疫功能，间接增强对肿瘤细胞的杀伤力。王静等[5]对晚期NSCLC治疗中应用单克隆抗体的研究进行综述，认为各类单克隆抗体药物在临床治疗中均具有积极治疗作用，但如何在进一步提高临床疗效基础上降低不良反应，仍是目前临床中面临的难题。现今临床中应用较为广泛的此类药物主要包括西妥昔单抗、帕尼单抗等。其中西妥昔单抗是一种特异针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，在临床用药后，可显著抑制络氨酸激酶，阻断肿瘤细胞内信号的传导途径，进而起到抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。肖悦等[6]对西妥昔单抗辅助化疗治疗进展期NSCLC的临床疗效和安全性进行Meta分析，认为此药对于进展期NSCLC的临床疗效颇佳，但在临床应用过程中应密切防止不良反应的发生，同时对于临床报道，还缺乏大样本、高质量的RCT汇报。

2　抗肿瘤血管生长的靶向治疗药物

机体内任意器官、组织的生长均离不开血管的血液供应，肿瘤在机体中的生长和转移亦是如此，若肿瘤瘤体失去血管供应，亦会凋亡。近年对血管内皮生长因子（VEGF）的相关研究较多，主要是通过抑制 VEGF在机体中的过度表达，进而起到控制肿瘤的目的。现今临床中此类药物主要包括血管内皮抑制素和抗VEGF单克隆抗体两大类。

2.1血管内皮抑制素药物血管内皮抑制素药物是一种对血管内皮细胞迁移、增殖有特异性抑制作用的药物，不仅可有效抑制血管内皮迁移和增殖，而且还能加快血管内皮细胞的凋亡，进而起到抑制肿瘤生长的作用。秦海峰等[7]对重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗NSCLC的临床应用进行综述，认为此药是晚期NSCLC患者治疗时可选用的较为安全、有效的治疗方案，这与罗兴洪等[8]的研究结果相似。

2.2抗 VEGF单克隆抗体现今临床中，此类药物以贝伐单抗为主，贝伐单抗是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成药物，在临床应用中主要通过抑制人类血管内皮生长因子进而起到抗肿瘤的作用。戚川等[9]对贝伐单抗治疗NSCLC的临床应用进行综述，认为此药对于晚期非鳞NSCLC患者具有较强的抗肿瘤作用，且具有很好的临床应用前景。张涛等[10]对贝伐单抗联合化疗治疗NSCLC的临床疗效及安全性进行系统评价，认为贝伐单抗可显著提高晚期NSCLC患者有效率及生存期，值得临床联合应用。

3　多靶点治疗药物

此类药物最大的临床特点为可针对多个不同靶点对肿瘤细胞进行作用，即在应用过程中可通过多个途径对肿瘤细胞进行抑制和杀伤，同时还具有抗血管生成、增殖的双重机制，此类药物在应用过程中不宜与多种单靶点药物联用，因联用可能会导致不良反应叠加的情况，此类药物的临床应用具有低毒、高安全性等优势。在临床中应用最为广泛的药物包括凡德他尼、舒尼替尼及索拉菲尼等。刘旭春等[11]对多靶点药物治疗NSCLC的临床报道进行综述，认为多靶点药物对肺癌具有较好的治疗效果，是肺癌分子靶向治疗的一个较好的发展方向，同时此类药物可为临床治疗提供更多选择，可作为肺癌尤其是晚期患者首选药物之一，这与周彩存[12]的研究结果相一致。

4　结语

分子靶向药物是一类利用正常细胞与肿瘤细胞分子生物学上存在的差异，特定对肿瘤细胞起抑制作用，最终使其死亡的药物，其作用途径主要包括调节细胞增殖时信号传导的途径、调节血管生成的途径及抑制肿瘤相关生成基因的丢失传导等。在临床应用过程中，分子靶向治疗药物比现今临床应用的放化疗等治疗方法更为有效，不良反应也较小，故而被视为治疗肿瘤的最佳治疗方法。

近年，随着分子靶向治疗药物的不断研发，个体化治疗方案逐渐成为NSCLC临床治疗新的方向，因此类治疗方式不仅临床效果更佳，且毒副作用更小。在临床应用分子靶向药物治疗过程中，需要医护工作人员较为准确的掌握相关药物分子学知识，选择性的应用分子靶向药物进行治疗，这不仅能取得较好的临床治疗效果，而且还能控制毒副作用。相信随着分子生物学相关知识的不断拓展和分子靶向药物的不断研发和改进，越来越多的患者将获得更佳的治疗。

[1]王乐,李明春.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合用药治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2015,29(26):1-5.

[2]白皓,熊丽纹,韩宝惠,等.吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2015,20(11): 1028-1031.

[3] 李雅,常红莉,王哲,等.吉非替尼靶向治疗中晚期非小细胞肺癌40例[J].现代肿瘤医学,2015,23(20):2959-2961.

[4]张纪良,肖昕,邹金金,等.分子靶向药(特罗凯)治疗晚期非小细胞肺癌男性患者的临床疗效[J].实用癌症杂志,2015,30 (12):1840-1842.

[5]王静,李峻岭.单克隆抗体在晚期非小细胞肺癌中的应用[J].癌症进展,2012,10 (4):322-325.

[6]肖悦,任春丽,缪李丽.西妥昔单抗辅助化疗治疗进展期非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析[J].中国药房,2015,26(27): 3812-3815.

[7]秦海峰,高红军.重组人血管内皮抑制素(恩度)治疗非小细胞肺癌研究进展[J].军事医学,2011,35(7):553-555+560.

[8] 罗兴洪,赵岩,钱海波,等.重组人血管内皮抑制素治疗肺癌的研究进展[J].中国新药杂志,2014,23(13):1525-1531.

[9] 戚川,周彩存.贝伐单抗一线治疗NSCLC研究进展[J].肿瘤学杂志,2011,17(4): 294-297.

[10]张涛,袁帅飞,王子平,等.贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的meta分析[J].中国肺癌杂志,2013,16(2):82-90.

[11]刘旭春,蒋国华.非小细胞肺癌多靶点药物治疗研究进展[J].肿瘤学杂志,2010,16 (12):918-921.

[12]周彩存.个体化治疗时代多靶点药物究竟何去何从-多靶点药物治疗非小细胞肺癌最新临床进展综述[J].中国肺癌杂志, 2011,14(11):874-879.