血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与心房颤动防治的相关研究进展

周 涛综述，李妙龄，范忠才审校

（西南医科大学：1附属医院心血管内科；2心血管医学研究所，四川泸州 646000）

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与心房颤动防治的相关研究进展

周 涛1综述，李妙龄2，范忠才1审校

（西南医科大学：1附属医院心血管内科；2心血管医学研究所，四川泸州 646000）

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;肾素-血管紧张素系统;心房颤动

心房颤动 （atrial fibrillatio，AF）是临床常见的心律失常。在全世界人群中的发病率约为1%～2%[1]。我国30岁至85岁居民AF平均发病率为0.77%，且随着年龄的增长发病率逐年上升，其中80岁以上人群发病率达7.5%以上[2]。虽然AF的发生很少对患者的生命造成直接威胁，但可以明显增加心脑血管疾病的致残率和致死率，特别是增加缺血性脑卒中、全身血栓栓塞和心力衰竭的发生。目前对AF的治疗策略包括恢复窦性心率、控制心室率、预防血栓栓塞等。然而在我国大部分基层医院恢复AF患者的窦性心率还主要使用Ⅰ类 （普罗帕酮）和Ⅲ类（胺碘酮）抗心律失常药，但是其临床效果差强人意，且转复成功后仍需终生维持治疗。窦性心律1年的维持率仅为30%～70%，且随着时间的延长窦性心律的维持率逐年下降[3]。同时这些药物的使用也可能会导致新的心律失常，使其在临床的应用受到一定限制，因此正确认识AF的发病机制显得尤为重要。目前大量的研究证实肾素-血管紧张素系统（rennin-angiotensin system，RAS）在AF的发生和维持中扮演了重要的角色。因此本文就RAS系统及其抑制剂与AF的关系作一综述。

1 RAS系统与AF的发病机制

目前对AF的发病机制尚未完全阐明，传统经典的学说主要包括多子波折返学说与局灶激动学说。随着临床上Cox外科迷宫术和射频消融等手术的开展使我们对AF的发病机制有了进一步认识，现在认为心房的电重构和结构重构均参与了AF的发生和维持。而RAS系统在AF中所起的作用可能为参与并导致心房的电重构与结构重构。

2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对心房电重构的影响

心房电重构是指AF引起心房肌有效不应期 （atrial effective refractory period，AERP）缩短、动作电位时程缩短和传导速度减慢等心房电生理学特性的改变，由Wijffels[4]首先提出。Wijffels用高频起搏诱发山羊AF模型试验中发现，随着AF持续时间的延长，心房肌的AERP进行性缩短，AF持续1周后，AERP缩短至极限。Morillo等[5]以400次/min的频率持续刺激实验犬的心房也观察到了同样的现象。2000年Nakashima[6]首次证实了RAS抑制剂可预防电重构的发生。Nakashima对犬反复间断高频心房起搏发现实验犬心房肌的AERP随刺激频率和时长的增加进行性缩短，而刺激前给予坎地沙坦或卡托普利可阻断这一过程。瞬时外向钾电流（Ito）减少与心房电重构密切相关。李忠稳等[7]对AF患者心房肌细胞的研究发现相对于窦性心律患者AF患者心房肌细胞表面的Ito电流密度明显减低。丁银元等[8]采用膜片钳全细胞技术对16例行心脏外科手术的AF患者检测其血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）对其心房肌Ito影响的实验中发现AngⅡ对Ito抑制明显，但这种作用可被缬沙坦阻断。目前已知Kv4.3是编码Ito的重要基因。Fukaya等[9]证实奥美沙坦可通过阻断AT1受体与Kv4.3的结合从而抑制实验犬心肌细胞膜上Ito的减少。超快速延迟整流钾电流（Ikur）的增强会导致APD和AERP缩短，Ikur通道亚型Kv1.5主要表达于心房肌，在心房电重构中扮演了重要的角色[10]。Kir2.1，Kir2.2与Kir2.3构成异源多聚体在心肌表达，主要构成内向整流钾电流（Ik1）。Ik1电流增高是启动和维持房颤的重要因素[11]。而缬沙坦已被证实可对上述通道进行调控从而减少AF的发生[12]。L-型钙电流 （Ica-L）减少是心房电重构的另一个重要的原因。细胞内Ca2+超负荷是AF电重构重要的离子基础[13]。但目前RAS系统对Ica-L的作用尚有争议。有AngⅡ可直接通过增加钠-钙交换体的表达使Ica-L减少导致AF发生的报道[14]，但也有报道认为无明显作用[15]。

3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对心房结构重构的影响

心房重构的早期主要以电重构为主，而晚期主要是结构重构。心房的结构重构主要表现为心房纤维化、淀粉沉积和细胞凋亡等组织结构的改变[16]。目前认为AngⅡ不仅可以直接通过促分裂原活化蛋白激酶依赖途径介导心肌细胞肥大，还可以促进心脏神经末梢释放去甲肾上腺素和内皮细胞释放内皮素间接导致心肌肥大和间质纤维化从而引起一系列心血管事件。心房纤维化促成AF的发展和复发。Fan等[17]将28只犬随机分为4组（假手术组、对照组、基因治疗Ad-EGFP组、基因治疗Ad-ACE2组）进行快速心房起搏诱发AF后进行电生理、组织学和分子生物学的研究。结果显示上调ACE2的表达和减少AngⅡ的表达可减少丝裂原活化蛋白激酶的水平，从而使心房纤维化胶原蛋白标记物和转化生长因子β1的表达减少。并且指出下调连接蛋白40，上调连接蛋白43可显著降低AF的持续时间。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一种强效的促纤维化因子。Ko等[18]对猪AF模型的心房肌细胞和成纤维细胞检测时均发现CTGF表达明显增加，在细胞培养中，加入AngⅡ受体拮抗剂可明显抑制CTGF的表达。说明AngⅡ诱导CTGF的表达可能参与了心房基质重构。Wu等[19]发现TGF-β在AF患者心房肌细胞中表达明显增加且与心房纤维化的程度呈正相关。TGF-β还可以促进CTGF表达增加，两者协同促进心房的结构重构。而AngⅡ受体拮抗剂（氯沙坦）通过下调心房肌中TGF-β的表达，可抑制心房纤维化的进展[20]。AF患者还伴随心房组织内局部RAS系统的激活[21]。而RAS系统在心房的局部激活与心房肌细胞死亡和白细胞浸润有关[22]。在AF的结构重构中还涉及许多炎症因子（如IL-6、CRP等）表达的增加。AngⅡ通过激活细胞膜表面NADPH氧化酶、内质网和线粒体氧化应激增加血管系统活性氧的产生，而活性氧能上调氧化还原信号分子NF-κB，NF-κB信号传导能刺激许多下游的炎症反应，包括促进TNF-α、CRP、IL-6的产生[23]。RAS抑制剂可以通过减少氧自由基的产生和抗氧化等作用抑制炎症的过度表达。

4 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与AF的临床试验

Fogari[24]在比较缬沙坦/氨氯地平和阿替洛尔/氨氯地平预防AF复发作用中进行了一项随机双盲对照临床试验，206例高血压合并阵发性AF（至少最近6个月中复发2次）的患者被随机分配到缬沙坦（160 mg）联合氨氯地平（2.5～10 mg）组和阿替洛尔（100 mg）联合氨氯地平（2.5～10 mg）组后随访1年。每月对血压和动态心电图进行评估，12个月后缬沙坦/氨氯地平组血压平均从150.4/93.5 mmHg下降到126.37/77.4mmHg（P＜0.001），阿替洛尔/氨氯地平组血压平均从151.1/94.2 mmHhg下降到127.1/77.9 mmHg（P＜0.001），2组之间血压下降程度无统计学差异（P＞0.05），但2组AF复发率分别为20.3%和34.1%（P＜0.01）。可见除了血压下降本身，还可能因抑制RAS的潜在机制从而降低了AF的复发。RAS抑制剂可预防心房扩大、纤维化、功能障碍、并减慢传导速度，RAS抑制剂也被证实能减轻炎症和氧化应激，以及调节交感神经活性。但目前为止，临床研究更支持RAS抑制剂与其它抗心律失常药联合使用，而不是作为单一用药预防AF复发，尤其可考虑在AF合并高血压、冠心病、充血性心力衰竭、与2型糖尿病的基础上使用。一项临床荟萃分析[25]，入选了23个随机对照试验87 048例患者，其中AF的一级预防包括6个高血压试验研究、2个心肌梗死试验研究、3个心力衰竭试验研究。二级预防包括8个AF复律后试验研究和4个AF药物治疗的试验研究。结果显示，RAS抑制剂可减少AF 33%的复发率 （P＜0.00001），在二级预防中，RAS抑制剂与抗心律失常药物合用（如胺碘酮）可进一步降低AF 45%的复发率（P=0.01）。

5 结语及展望

随着我国人口老龄化，心血管系统疾病的发病率逐年增多，AF的发病率也在不断增加。对RAS系统及其抑制剂对AF作用的研究依然是目前的热点问题。已经证实RAS抑制剂在房颤一级预防和二级预防中所起的积极作用，最新的ESC房颤指南和AHA/ACC/HRS房颤指南均给予了积极推荐[26-27]。但是AF的发生涉及多种机制的共同作用，许多问题仍然没有完全阐明。如Ica-L减少是AF电重构重要的基础之一，但目前针对RAS抑制剂对Ica-L作用的报道尚未统一，这给予了我们大量的研究空间。总之，随着我们对RAS系统及其抑制剂与AF关系研究的不断深入，一定会给AF患者带来新的福音。

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（2015-10-29收稿）

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.02.018

周 涛（1987-），男，硕士生。E-mail:331762177@qq.com