心房颤动的发病机制与防治方法的研究进展

2016-02-19张杰文广西桂林市全州县人民医院广西桂林541500

心血管病防治知识 2016年3期

张杰文（广西桂林市全州县人民医院，广西桂林541500）

心房颤动的发病机制与防治方法的研究进展

张杰文
（广西桂林市全州县人民医院，广西桂林541500）

【摘要】心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床最常见心律失常之一，可引发脑卒中、心衰等疾病，严重危害人类健康。随着研究开展，关于房颤的病因及发病机制的认识逐渐深入，本文结合近年房颤的相关研究，总结心房颤动发病原因、发病机制及防治方法研究现状，阐明房颤病因及危险因素、分子遗传学及分子生物学机制，探讨目前临床防治房颤方法，为临床合理用药及相关药物研发提供依据。

【关键词】心房颤动；发病机制；治疗

心房颤动(简称房颤)为临床最常见的心律失常之一，几乎见于所有的器质性与非器质性心脏病，是心功能障碍、脑卒中等疾病重要危险因素，可引起严重的并发症如心力衰竭、血栓脱落、猝死、中风等[1]。随着社会老龄化，心房颤动的发病率逐渐升高，基础与临床研究的深入，使得心房颤动的发病机制逐渐阐明，但仍有较多问题未解释清楚，对于房颤的治疗仍存在些问题，破解其发病机制对于此疾病的治疗有着重大意义。本文结合近些年有关心房颤动的研究进展，对心房颤动发病原因、致病机制及防治方法进行综述。

1　病因及危险因素

房颤的发病率随年龄、肺部疾病、各种心脏疾病及一些代谢、毒物、内分泌或基因异常升高，不仅加重原有的心脏病，而且促进心力衰竭，导致患者猝死。房颤本身及其引起的并发症，严重威胁人们健康。房颤可引发血栓栓塞，增加中风、痴呆危险性，使患者死亡率增加[2]。既往最常见风湿性心脏病合并心房颤动，随着对风湿热防治加强，风湿性心脏病发病率显著降低，非瓣膜病房颤所占比例逐渐升高，各类心血管疾病及其他系统许多疾病、吸烟等均可诱发房颤[3]。

年龄是心房颤动独立危险因素，房颤相关性卒中发生率随着年龄增加而增加，由50-59岁区间的4．9%增加到80-89岁区间的20．2%[4]。研究表明，不同年龄段房颤病因有明显差别，≤60岁多数患者并未合并冠心病等疾病，房颤病因多为风湿性心脏病、先天性心脏病、甲亢等；＞60岁患者心血管方面的危险因素较多，最常见高血压、冠心病、糖尿病等引起房颤；男性患者中缺血性心脏病患病率较高，女性患者中高血压患病率较高[5]。手术（尤其是心脏手术）、交感神经兴奋等可使房颤发生率和复发率升高[6]。研究表明未控制糖尿病病程增加一年，房颤风险增加3%[7]。孤立性房颤通常指年龄小于60岁，排除一切心肺、甲状腺和高血压等疾病后的房颤，但随着越来越多因素证实与房颤有关，业界对孤立性房颤的诊断是否真的存在产生了质疑。

2　发病机制

近年随着对局灶驱动和折返机制、电重构、纤维化相关分子、离子通道等的认识，以及电学、导管消融治疗的不断深入，目前认为房颤是多种机制共同作用的结果。

2.1分子遗传学机制

陈义汉等通过对房颤家系基因分析，认为11号染色体KCNQ1基因为房颤致病基因，Obeni等发现染色体5p13是房颤致病基因位点；之后基因突变部位17q、21其2、7q35-36等为导致家族性房颤基因部位，以上基因均可编码钾离子通道；研究发现NUP155基因位点、KCNA5突变位点均与房颤有关[8]。

2.2分子生物学机制

2．2．1心房结构重构与心房电重构研究发现房颤时心房肌细胞的超微结构发生变化，心房肌细胞增大、溶解，心房连接蛋白发生改变，结构与收缩蛋白降解、离子通道蛋白降解、缝隙连接蛋白排列无序，心肌间质纤维化，这些分子与细胞学方面变化导致心肌传导速度下降、路径曲折，导致房颤发生。电重构包括动作到位缩短、有效不应期缩短、不应期离散度增大、动作到位传导下降，有助于折返导致房颤发生，机制为心房肌细胞钙离子超负荷，L型钙离子功能降低，使得心房肌细胞动作到位时程减短[9]。

2．2．2炎症反应与心房颤动研究显示，炎症状态患者发生房颤频度增加，房颤患者心肌组织中发现白细胞侵润；与正常人比较，房颤患者血清CRP水平显著升高；Aviles等前瞻性研究显示CRP是预测房颤的独立因素，机制可能与其特异性与缩醛磷脂酰胆碱结合，通过抑制钠离子-钙离子交换，影响细胞膜功能，导致心律失常；患者发生房颤时，心房肌细胞激活导致钙离子超载，引发凋亡及纤维细胞增生，CRP参与清除凋亡细胞，炎症变化引发心房结构重构，维持房颤状态；Levick研究发现交感神经调节炎性反应促进心肌细胞纤维化，导致房颤复发及维持[10]。

2．2．3氧化应激与心房颤动临床及动物实验证实氧化应激参与了房颤发生和维持，Robert等发现房颤患者血清中氧化代谢产物、抗氧化酶GSH与房颤相关，Kim等发现房颤患者产生氧自由基的基因表达上调，抗氧化基因表达下调，房颤患者心房NADPH氧化酶活性高于非房颤患者，房颤患者血浆蛋白质氧化产物及脂质氧化标志物含量升高；Samuel等发现猪房颤模型心脏组织中氧自由基水平升高[11]。

2．2．4神经内分泌与心房颤动动物实验研究发现迷走神经张力增加可明显缩短肺静脉中、近端ERP水平，明显增加肺静脉ERP离散，利于肺静脉形成微折返，有助于房颤发生；交感神经可缩短动作到位时间、有效不应期，引发房颤，机制与肾上腺素较快控制慢速及复极钾电流有关[12]。

3　防治方法

3．1治疗原则

3．1．1恢复窦性心律及控制心室率房颤患者只有恢复窦性心律，才能达到完全治疗房颤的目的，因此对于有复律适应症的房颤患者应尝试恢复窦性心律。对于不能恢复窦性心律的房颤患者，可应用药物控制心室率。

3．1．2防止血栓形成以及脑卒中房颤时如不能恢复窦性心律，可应用抗栓药物预防血栓形成以及脑卒中的发生。

3．2药物治疗

目前治疗房颤的重要方法依然是药物治疗，药物可恢复及维持窦性心律，控制心室率及预防血栓栓塞并发症。转复窦性心律的药物：对于新发房颤患者由于其在48小时内自行恢复窦性心律的比例较高（24小时内约为60%），可先进行观察，也可采用普罗帕酮顿服；房颤持续＞48h而＜7d者，可应用的静脉药物复律包括多非利特、氟卡胺、伊布利特、普罗帕酮、胺碘酮等，成功率可达50%；房颤发作持续时间超过一周（持续性房颤）药物复律的效果大大降低，常用和被证实有效的药物包括伊布利特、胺碘酮、多非利特等。

3．2．1控制心室率药物相关药物主要包括钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂及洋地黄等。其中β受体阻滞剂是最有效、最常用和常单独应用的药物；可有效用于房颤时心室率控制，尤其对于运动状态下的心室率的控制效果优于地高辛。β受体阻滞剂对扩张型心肌病及心肌梗死患者为首选。钙通道拮抗剂应用较多的是非二氢吡啶类钙通道拮抗剂，如维拉帕米和地尔硫卓等，多用于无器质性心脏病或左室收缩功能正常以及伴有慢性阻塞性肺疾病的患者。洋地黄类药物在心衰伴有快速型心房颤动时，可作为控制心室率一线用药。

3．2．2控制节律药物ⅠA类抗心律失常药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺等，Ⅰc类抗心律失常药物包括普罗帕酮等，Ⅲ类抗心律失常药物包括胺碘酮、伊布利特、索他洛尔、阿齐利特等。胺碘酮：可降低房颤时的心室率，不建议用于慢性房颤时长期心室率控制，只在其他药物控制无效或禁忌时可选用。

3．2．3抗炎药物临床常用几种药物有抗炎作用：多不和脂肪酸、他汀类、皮质类固醇激素、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等[13]。

3．2．4抗氧化应激药物对于房颤的治疗具有益作用，N-乙酰半胱氨酸可增加房颤患者离体心肌细胞钙离子电流；多不饱和脂肪酸可减轻心脏术后房颤发生，在缺血再灌注大鼠食用不饱和脂肪酸可使抗氧化酶含量增加。

3．2．5中医药治疗房颤在中医中属于“心悸”范畴，经方：炙甘草汤对心力衰竭合并阵发性房颤安全有效；针灸内关穴治疗老年阵发性房颤可改善临床症状及心电图[14]。

3．3非药物治疗

房颤非药物治疗包括射频消融治疗、电转复、外科迷宫手术治疗。

3．3．1电复律体外直流电同步电复律可作为持续性房颤发作伴有血流动力学恶化的一线治疗手段。电复律不是根治房颤的方法，患者房颤会复发，且部分患者还需继续服用抗心律失常药物维持窦性心律。

3．3．2导管消融治疗目前多数指南推荐作为一线治疗手段；2014年AHA/ACC/HRS房颤治疗指南推荐：至少1种以上Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗无效或不能耐受的有症状阵发性房颤，应推荐射频消融（Ⅰa）；至少1种以上Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗无效或患者不能耐受的有症状的持续性房颤患者可推荐射频消融（Ⅱa），有症状的阵发性房颤复发患者，优先考虑射频消融（Ⅱa）；至少1种以上Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗无效或患者不能耐受的有症状且持续时间大于12个月的持续性房颤，推荐射频消融（Ⅱb）[15]。目前房颤消融方法包括环肺静脉消融、局灶性消融、环肺静脉前庭环状消融电隔离、消融心房碎裂波、消融迷走神经节等，消融治疗在临床治疗阵发性房颤取得明显疗效，但仍存在一些问题，如慢性房颤患者个体化治疗很重要，如何量化迷走神经作用，房颤消融终点问题等。

3．3．3外科迷宫手术主要用于因其他心脏疾病需要行心脏手术治疗的房颤患者，手术效果好，但是创伤大。

3．4抗凝治疗

预防房颤患者血栓形成及栓塞的必要方法，应用华法林进行抗凝治疗可使患者脑卒中发生的危险性降低68%；但抗凝治疗不能消除房颤，不能改善患者的临床症状如乏力、心悸、心衰等。房颤患者如有下列危险因素：年龄≥65岁；充血性心力衰竭；有过脑卒中病史；之前有过短暂脑缺血发作；糖尿病；高血压；女性；血管性疾病，根据CHA2DS2-VASC评分系统进行评分，进行抗凝治疗药物选择。抗凝治疗要有专科医生指导，抗凝过度可导致出血，抗凝强度不够则无预防作用，长期应用华法林需监测PTINR，特别是用药初期，需反复抽血化验；华法林的药理作用易受到其他饮食或药物影响，不好掌握剂量。无需监测PT-INR的新型抗凝药物如利伐沙班等在临床得到应用。研究提示，60%的风湿性心脏病房颤心源性血栓来自左心耳，90%以上的非瓣膜性房颤的血栓形成于左心耳[16]。因此，左心耳封堵术对预防房颤患者血栓栓塞具有重要理论依据。2014年我国专家提出提出对CHA2DS2-VASC评分≥2房颤患者，有以下情况之一：（1）不适合长期口服抗凝者；（2）服用华法林，PT-INR达标者仍发生卒中或栓塞事件者；（3）HAS-BLED评分≥3，可建议左心耳封堵术[17]。

3．5预后

脑卒中为房颤最大危害之一，瓣膜病房颤患者脑卒中发生率为正常人17．6倍，非瓣膜病性房颤患者脑卒中的发生率为正常人5．6倍；房颤相关卒中有着更高的死亡率、致残率，并导致住院时间增加、生活质量下降[18]。房颤患者生活中需注意限制饮酒、戒烟、限制或不用咖啡因，谨慎应用某些治疗感冒或咳嗽的药物，其中可能含有刺激成分，这些物质可能促进房颤发生[19]。

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