靶向治疗时代转移性肾细胞癌减瘤手术的选择

熊伟　钟雅文　彭然　赵晓昆　钟朝晖



·综述·

靶向治疗时代转移性肾细胞癌减瘤手术的选择

熊伟钟雅文彭然赵晓昆钟朝晖

410011 长沙，中南大学湘雅二医院泌尿外科(熊伟、彭然、赵晓昆、钟朝晖)；中南大学湘雅医学院(钟雅文)

一、转移性肾细胞癌的治疗现况

肾细胞癌约占成人恶性肿瘤总量的3%，欧盟成员国在其范围内的最新统计显示，每年新确诊肾细胞癌患者约6万例，每年死于肾细胞癌者约2.6万例[1]。在所有肾细胞癌患者中，约30%在初次确诊时已出现远处转移，其中约95%为多处转移[2]。肾细胞癌是对放、化疗最不敏感的恶性肿瘤之一。在靶向治疗药物出现以前，转移性肾细胞癌患者的系统性治疗主要为细胞因子治疗，如α-干扰素、白介素-2等。现有研究已经明确，靶向治疗药物能为转移性肾细胞癌患者带来更好的治疗效果，延长其无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)。随着众多靶向治疗药物的相继问世，细胞因子制剂已逐渐被靶向药物所取代，转移性肾细胞癌的治疗现已进入“靶向时代”。

二、肾细胞癌减瘤手术

当肿瘤体积较大或单靠手术无法根治恶性肿瘤时，可行肿瘤大部分切除，术后继以其他非手术治疗以控制残留的肿瘤细胞，称为减瘤手术。减瘤手术作为转移性肾细胞癌患者综合治疗的组成部分，其依据主要来自于两项著名的临床实验，即SWOG(8949)实验[3]与EORTC(30947)实验[4]。此两项实验的结果均显示，通过减瘤手术可使转移性肾细胞癌患者的OS延长，延长最多不超过6个月。此外，研究者认为应根据患者的个体预后因素决定其是否实施减瘤手术，同时还提出与患者预后相关的因素，包括体能状态评分、MSKCC风险评分、原发肿瘤负荷、合并症情况、中枢神经系统转移情况等[5-6]，即应该有选择地为合适的患者实施减瘤手术。

三、靶向药物

目前获批用于治疗肾细胞癌的靶向药物主要是以血管生成过程中的关键环节为靶点，根据其靶点部位的不同，又可分为三大类，即酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、血管内皮生长因子抗体及雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

TKI舒尼替尼于2007年率先在美国及欧洲获批用于转移性肾细胞癌的治疗，随后的研究显示，相较于同期接受α-干扰素治疗的转移性肾细胞癌患者，服用舒尼替尼治疗患者的OS明显更长[10]。然而在这些实验中接受靶向药物治疗的肾细胞癌患者，绝大部分均进行过肾细胞癌根治性切除手术。例如，在一项Ⅲ期临床试验中，接受过肾癌根治性切除手术的入组患者比例达67%～100%[11]。因此，目前我们通常所认为的“靶向药物治疗效果更佳”，严格来说应为“靶向药物联合减瘤手术效果更佳”。减瘤手术是否为转移性肾细胞癌患者疗效的独立影响因素，目前尚无循证依据。

尽管如此，人们对此仍做了大量回顾性研究，其中多数研究结论认为减瘤手术能为患者带来更大的生存获益。在2014年的一项回顾性研究中，982例转移性肾细胞癌患者接受减瘤手术+靶向药物治疗，676例患者仅接受靶向治疗，结果显示，前者的中位OS较后者更长(20.6 vs 9.5个月)[12]。另一项回顾性研究显示，入组的314例转移性肾细胞癌患者中，201例接受了减瘤手术，相较未接受减瘤手术的患者，其中位OS明显延长(19.8 vs 9.4个月)[13]。加拿大研究者的一项回顾性研究发现，转移性肾细胞癌患者在开始TKI治疗之前接受减瘤手术，可在OS上明显获益，且认为减瘤手术是患者生存获益的独立影响因素[14]。从以上研究结果看，减瘤手术对部分转移性肾细胞癌患者是有益的。

与此同时，英、法两国已于2009年开始了探索减瘤手术意义的非劣性随机对照Ⅲ期临床研究—“CARMENA”。该研究已入组576例转移性肾细胞癌患者，这些患者均已通过活检确诊为转移性肾透明细胞癌，且之前均未接受过任何手术或系统性药物治疗。这些患者被随机分为两组，其中一组患者在减瘤手术后开始舒尼替尼治疗，另一组患者不进行手术，仅用舒尼替尼治疗。研究的主要终点为患者的OS。该研究预计将于2016年完成[15]。

在进一步的Ⅲ期临床试验证据获得之前，我们认为减瘤手术仍然是部分转移性肾细胞癌患者的标准处理方法。

四、合理选择减瘤手术

合理地选择减瘤手术对于转移性肾细胞癌患者的综合治疗尤为关键。研究认为，与转移性肾细胞癌患者术后生存情况相关的危险因素包括转移灶的数目、原发肾细胞癌的临床表现、体能状态、肿瘤分级以及肿瘤病理分型等因素[16]。有学者发现，相较于肾细胞癌根治术，肾癌减瘤手术本身的并发症发生率更高。这或许与后者的肿瘤分期更高、局部侵犯更严重以及体能状态更差有关。统计显示，17 600例接受肾切除的患者中，减瘤手术患者较肾细胞癌根治术患者的住院死亡率高2倍，并发症发生率高1.3倍，输血率高 2.4倍[17]。此外，患者自身的许多因素也同样重要，如患者年龄、合并症情况及手术次数等，这些都是影响患者住院死亡率、手术并发症情况及术中、术后是否需要输血的独立影响因素[17]。

1.原发肿瘤临床表现：腰痛、腹部包块及肉眼血尿是临床晚期肾细胞癌的典型三联征。出现临床症状的肾细胞癌患者，通常原发肿瘤瘤体大，且侵犯邻近组织。马里兰安德森癌症中心对23例伴有原发肿瘤局部侵犯的转移性肾细胞癌患者(临床分期T4NxM1)进行了随访调查，发现接受减瘤手术后其中位OS仅约7.1个月，且手术并发症发生率明显较无局部侵犯的患者高[18]。同时，许多患者还因发生手术并发症而影响到系统性辅助治疗的正常进行，从而影响到患者术后生存情况[17]。因此，对于临床症状明显、原发灶局部有侵犯的患者，我们应该仔细权衡减瘤手术的利弊，许多学者甚至提出采用更为安全的介入栓塞法替代传统减瘤手术，以达到减轻肿瘤负荷、减少患者创伤的目的，还能很大程度上避免对正常辅助治疗带来的影响[19]。

2.转移灶情况：人们很早就意识到转移癌灶的数目、大小及部位与患者的预后有关，并将其作为预后因素纳入相关研究之中，其相关性现已得到证实[16]。

减瘤负荷量是人们十分关心的一项指标，多个回顾性研究已就减瘤负荷量与患者生存获益的关系进行了探索：Pierorazio等[20]发现，如果通过减瘤手术将肿瘤负荷减少90%以上，术后辅以细胞因子治疗，则患者的OS将明显延长(11.6 vs 2.9个月)；而美国克利夫兰诊所的研究则发现，在使用靶向药物治疗的情况下，通过减瘤手术减去的肿瘤负荷越多，患者的PFS则越长，当患者肿瘤负荷减少量超过95%时，其中位PFS接近2年(2 vs 12个月)[21]。对于转移性肾细胞癌患者而言，肾脏原发肿瘤通常情况占其总体肿瘤负荷的70%～80%，减瘤手术主要是指针对原发肿瘤的切除，因此转移灶越大，减瘤手术效果越差。

对于可通过手术将转移灶完全切除的患者，回顾性研究发现其减瘤手术后5年生存率达到50%[22]。Karam等[23]对22例患者进行了生存调查，调查对象均为转移性肾细胞癌患者，确诊后进行至少一个周期的靶向药物治疗后将所发现之癌灶完全切除，术后继续进行靶向药物治疗。结果显示，50%患者出现复发的平均时间间隔为术后42周；21例患者在术后第109周时仍然存活，另有1例患者因肾细胞癌复发死于术后第105周。Kavolius等[24]回顾性分析了278例肾细胞癌术后复发的患者，认为单器官转移、单发转移、肿瘤切除完整性及前次术后无瘤生存期的长短均是影响患者预后的独立因素。另有回顾性分析则认为，即使是多部位出现转移的患者，若能通过手术将转移灶完全切除，仍能得到生存获益[25]。因此，目前许多学者仍推荐为此类患者选择减瘤手术。

3.危险因素评分：MSKCC危险因素评分是目前最广为接受的转移性肾细胞癌患者预后评估方法，其评估项目共含有5项指标，即Karnofsky体能评分、肾细胞癌确诊至开始首次系统性治疗的时间间隔、血红蛋白含量、血清钙浓度及血清乳酸脱氢酶水平。根据该评分标准，患者被划分为低危、中危及高危三类。研究发现，危险评级与转移性肾细胞癌患者的生存期直接相关，危险程度越高，生存预后越差，低危、中危、高危患者的中位OS分别为30、14及5个月[26]。虽然该评分方法的提出是建立在使用细胞因子进行系统治疗的基础上，但随后的研究发现，该评分方法对使用靶向药物治疗的患者同样适用[27]。

在MSKCC评分方法被广泛采用的同时，许多学者还对其作了进一步改进，如克利夫兰诊所的研究者在MSKCC评分方法的基础上加入了血小板计数与中性粒细胞计数两项指标[28]；Culp等[29]则对MSKCC评分方法进行了修改，提出其评估项目应包括血清乳酸脱氢酶水平、血清白蛋白水平、转移灶部位、转移灶是否产生症状及肿瘤TNM分期。

临床实际情况，多数转移性肾细胞癌患者的MSKCC评级为中、低危，高危患者相对较少，这与许多文献报道的分布一致[22，26-27]。结合文献资料，鉴于MSKCC高危患者的生存期过短，我们不建议对其进行减瘤手术。

4.肿瘤组织学分型：肾透明细胞癌是肾细胞癌中最常见的组织学类型，约占所有肾细胞癌患者的85%。其他类型肾癌包含肾乳头状腺癌、肾嫌色细胞癌、肾未分化癌等，统称为非透明细胞肾癌。非透明细胞肾癌的预后较肾透明细胞癌差，同时，大量研究发现靶向药物对非透明细胞肾癌的疗效远不如对肾透明细胞癌好，而在所有的非透明细胞肾癌中，肾肉瘤样癌的疗效最差，其减瘤术后生存期亦显著短于其他类型肾细胞癌[16-17,30]。Kroeger等[31]分析了国际转移性肾细胞癌数据库(IMDC)中2 215例患者的生存资料，其中1 963例为肾透明细胞癌，另外252例为非透明细胞肾癌，所有患者术后均使用靶向药物治疗。调查结果显示，前者的平均中位OS为22.3个月，后者仅为12.8个月。Kassouf等[32]也对接受过减瘤手术的92例非透明细胞肾癌患者与514例肾透明细胞癌患者进行了分析，发现前者的发病年龄更小，淋巴结转移更常见，生存预后也更差。

鉴于转移性非透明细胞肾癌患者预后差，系统性治疗效果不佳，减瘤手术获益有限，有学者认为，对于这类患者应谨慎选择是否进行减瘤手术，并建议若不能通过减瘤手术及转移灶切除手术将病灶完全清除，宜不处理原发灶，直接进行全身性系统治疗[22]。

5.药物治疗反应率：肾癌减瘤手术后需要继续给予患者其他非手术治疗以控制残留的肿瘤细胞。因此，我们在判断患者是否进行减瘤手术时，必须考虑患者对辅助非手术治疗是否敏感，即通过一定的非手术治疗，观察肿瘤灶是否发生变化。《实体肿瘤疗效评估标准》(RECIST)是目前使用最广的肿瘤反应率评估方法，根据该标准，癌灶在经过一定周期的靶向药物治疗后，可将其分为疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)及完全缓解(CR)四类[33]。随着靶向治疗药物的出现与普及，许多学者对接受减瘤手术配合靶向药物治疗的转移性肾细胞癌患者的生存情况进行了研究。Motier等[34]的研究结果示，大约20%的转移性肾细胞癌患者对于一线靶向药物治疗是无效的，且癌灶进展很快。Powles等[9]对两项前瞻性Ⅱ期临床试验的数据进行Meta分析后给出了以下建议：在预行减瘤手术之前，可通过一定时间的靶向药物治疗筛选出非手术治疗无效的患者，从而避免“无意义”减瘤手术的进行。需要注意的是，在现有的绝大部分研究中，多以舒尼替尼作为减瘤手术术前靶向治疗药物，仅少数例外，如Boleti等[35]使用帕唑帕尼作为减瘤术前靶向治疗药物进行相关研究，结果发现帕唑帕尼在安全性与药物毒性上的表现也满意，这或许可为一线靶向药物治疗无效的患者提供另一种选择。

在减瘤术前用药方案上，目前尚无统一标准。一项题为SURTIME的Ⅲ期临床试验试图探索有效靶向治疗(舒尼替尼)进行多长时间之后进行减瘤手术能使患者获得最大生存优势，目前该实验正在进行之中，结果值得期待[15]。另有研究发现，患者在服用舒尼替尼的第一个周期内原发肿瘤体积缩小的速度最快，但最佳“缩瘤”效果却是在连续进行3个周期的舒尼替尼治疗之后获得[36-37]。进一步研究发现，在舒尼替尼停药24 h后进行手术，不会增加严重手术并发症发生的风险[38-39]，显然这一发现有利于精确控制患者药物治疗与手术之间的衔接。

五、总结

综上，减瘤手术对转移性肾细胞癌患者的利弊是建立在对患者的临床表现、体能状态及肿瘤病理分型等诸多因素的综合评估之上的，不可一概而论；对于适合接受肾癌减瘤手术的患者，靶向药物治疗有利于其术后生存表现。随着临床经验的积累，临床试验结果的发布，以及靶向药物的发展，新治疗理念的提出，肾细胞癌的减瘤手术将会变得更加合理而有益。

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(本文编辑：徐汉玲)

通信作者：赵晓昆，E-mail:xiaokunzhao2015@163.com

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.02.014

(收稿日期：2015-10-16)