芳香烃受体对心脏结构与功能的影响

方瀚黄石安



芳香烃受体对心脏结构与功能的影响

方瀚①黄石安②

【摘要】芳香经受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是存在于细胞胞质内的一种配体激活型转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）超家族中Per-Arnt-Sim同源域（Per-Arnt-Sim homology domain，PAS）蛋白亚型。芳香烃受体与相应配体结合并被激活，并移位到细胞核内，与芳香烃受体核转运蛋白形成异二聚体复合物，此异二聚体可结合于相应的DNA序列，引发下游目的基因的转录及表达，产生一系列生物学效应。本文将对芳香烃受体对心脏结构与功能的影响作一综述。

【关键词】芳香经受体； 心血管系统； 多环芳烃

①广东医学院 广东 湛江 524000

②广东医学院附属医院

First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524000，China

心血管疾病不仅发病率高而且致死率高，严重威胁人类健康及生活水平。在中国，随着人口老龄化加重，老年人的数量逐年增加，患有心血管疾病的患者也逐年增多，心血管疾病已经逐步成为我国城乡人群首位的死亡原因。无论是先天性心脏病等先天性疾病，亦或是心肌梗死、心肌炎等各种因素诱发的疾病，心肌细胞肥大、间质细胞增殖、胶原组织增生等病理结构的改变在疾病的发生发展过程中起着关键性的作用，其最终都将影响心功能导致心功能不全。在心脏疾病的进展过程中，有很多分子及信号通路参与其中，现已经有大量研究报道芳香烃受体作为介导分子参与了其中的改变。芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一种配体激活的转录因子，目前对于其的研究主要集中在肿瘤及免疫领域，但是随着对AhR研究的深入，科学家们发现其与心血管疾病的发生和发展也有着很密切联系，现本文就芳香烃受体对心脏结构与功能的影响作一综述。

1　芳香烃受体

AhR是一种基本的螺旋-环-螺旋结构的转录因子，其作为关键的调节因子介导着多种分子信号通路的过程。例如胚胎发育、异生物质代谢、免疫反应和炎症反应，以及肿瘤的发生［1］。AhR是一种泛素连接酶复合物的组成部分，可以调节选择性靶蛋白的降解［2］，其有几个功能域，bHLH在NH2断区域与DNA结合，PAS区域在bHLH的COOH-端附近，同时，PAS由PAS-A和PAS-B组成。有研究表明，HSP90绑定在PAS-B上，结合AhR的配体蛋白极有可能是改变了HSP90/AhR复合物的结构，暴露出AhR的核定位信号，从而使复合物进行核转移［3］。

芳香烃受体在没有配体的时候作为细胞质的复合蛋白存在，其复合物包括两种分子伴侣：HSP90相互作用蛋白p23和抑免蛋白样蛋白质XAP2［4］。HSP90可能控制着AhR的激活［5］，有研究报道，当培养细胞时加入细胞抽提出的ARNT共培养时，HSP90可以在AhR中释放出来，而ARNT敲除的小鼠肝癌细胞就没有这一现象［6］。亦有研究发现ARNT缺失小鼠由于其血管生成、对缺糖损伤的修复功能缺陷以及低氧导致其胚胎死亡［7］。当在非激活形式的时候，AhR和各种各样的伴侣蛋白在一起存在于细胞质中。当AhR被激活，很多解毒作用的基因被转录，包括编码阶段Ⅰ异型生物质代谢细胞色素P450酶CYP1A1、 CYP1A2、CYP1B1、CYP2S1，阶段Ⅱ酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A6，NAD（P）H依赖醌氧化还原酶1（NQO1），醛脱氢酶ALDH3A1和一些谷胱甘肽-S-转移酶［8］。AhR包含的核定位信号和核输出信号对于AhR在细胞核-细胞质之间的穿梭是非常必要的，细胞核质间的穿梭需要CYP1A1的诱导表达，AhR的应答基因CYP1A1在缺乏外源性配体的情况下，在非小细胞肺癌和前列腺癌中表达。无论在何种情况下，CYP1B1的表达都会伴随着AhR表达和受体固有活性的增加［9］。CYP1B1而不是CYP1A1的水平与AhR过表达和持续的活性关系更加密切，在缺乏外源性配体的情况下，AhR的过表达在肺腺癌早期可以上调CYP1B1［10］。但是，悬浮的野生型Hepa-1细胞导致的核定位和AhR 的激活增加了CYP1A1的表达［11］。此外，细胞浓度低造成的细胞接触的减少会增加AhR的转录活性。AhR转录活性的调节需要配体激活导致的钙离子的改变，有研究表明，AhR的核聚集依赖于钙蛋白酶的活性，用特异性抑制剂抑制钙蛋白酶活性会阻碍AhR的转录活性［12］。此外，可以增加细胞内钙离子的奥体普拉会导致AhR应答基因CYP1A1表达的升高。数据证明奥体普拉通过激活钙离子引起了AhR核转位。提高细胞内钙离子水平导致的AhR的活性 与增加Ca2+/钙调蛋白（CAM）-依赖蛋白酶（CaMK）途径的活性有关，CaMK1α的抑制剂或者敲除TCDD的抑制会引起AhR的核转位。

2　芳香烃受体的配体及功能

AhR的激动剂有很多，最具有代表性的是色氨酸代谢产物以及2，3，7，8-四氯二苯并二恶英［13］。如色氨酸的降解产物L-犬尿氨酸被干扰素-γ诱导酶吲哚胺-2.3-加双氧酶催化后，作为一种AhR的激动剂存在于弓形虫患者体内的很多组织［14］。随着对AhR研究的深入，大量的AhR配体已经逐步被发现，其中包括合成物和环境中化学物质，饮食中存在的和内源性复合物［15］。环境中的污染物包括平面卤代芳香烃，合成多环芳香烃和二恶英类复合物，TCDD 是环境中大量存在的许多氯化芳香复合物的样品。给啮齿类动物小剂量注射TCDD，会起到致癌物质的作用，在很多地方引起肿瘤，例如肝脏、肺、硬腭、甲状腺、舌头、皮肤，但是不会引起肠的肿瘤［16］。内源性配体包括靛蓝类染料、花生四烯酸的代谢物、亚铁血红素和色氨酸。此外，AhR主要的拮抗剂包括CH223191，GNF351和31-41-二甲氧基-萘黄酮［17］。

关于芳香烃受体在肿瘤领域的研究认为AhR有抗肿瘤的作用，并且可以在体内以拮抗剂或兴奋剂与配体结合的方式行自我调节［18］。而AhR在生长发育过程中的作用已经在某些水平上得到了证实，大部分的研究都是通过敲除AhR或部分削减AhR活性的转基因小鼠来进行的。AhR-/-小鼠展示出一系列在行为学、形态学和功能上的畸形，包括动眼神经的破坏，心肌病，血管肥大，胃增生，免疫缺失和繁殖困难［19-20］。不仅如此，最近的研究表明，AhR在很多生物学过程中起到了很重要的功能作用，例如调节T细胞的分化、细胞周期的调节应激反应的调节、炎症反应和分子的交互沟通［21-23］。更有研究表明，AhR还和高血压、2型糖尿病和肿瘤有关［24-26］。

3　芳香烃受体与心脏的研究

近几年的研究表明AhR的表达对于心血管系统、消化系统、免疫系统的系统内环境的平衡都是必需的［27］。AhR的功能不仅体现在其对异型生物质中毒的反应，而且在生长发育和细胞增殖过程中也起到不可替代的作用。除了对异型生物质毒性调节功能，AhR在一系列生物进程中的功能也开始逐渐被认识，这与其靶基因在信号通路中对细胞周期和生长发育过程中的调节有关。AhR非必要但又十分重要的功能是其在控制与细胞增殖、死亡和分化过程中的控制平衡作用，如果失去其功能，将会导致疾病发生和发展，最终导致许多生物过程中的基因表达发生调节改变［28］。

多环芳烃（PAHs）是环境中普遍存在的污染物，具有一系列的毒性效应，包括致癌作用、诱导变异发生、对免疫和内分泌功能的破坏以及致发育缺陷。在硬骨鱼类中，心脏是PAH-毒性的目的靶器官之一，例如将胚胎暴露于含有PAHs的风化原油中将会破坏心脏循环、出现房室传导阻滞、心律失常等；苯丙［k］-荧蒽（BkF）和β-萘黄酮（BNF）会导致心包水肿［29］。AhR在对PAHs的心脏毒性调节中起到了一定的作用，但是也有研究表明在AhR-非依赖的机制中PAHs也可导致心脏毒性［30-31］。基于以上研究基础，最新研究表明，AhR2-依赖的丙烯酸丁酯的毒性在部分上是通过打乱Ca2+的稳定性调节的。维持足够的Ca2+调节蛋白的浓度、细胞的Ca2+水平和精确的肌节功能对正常的心脏发育和生长起到了支持作用，因此，丙烯酸丁酯在Ca2+信号通路和收缩基因中的变化与发育的心脏畸形有直接的关系［32］。有研究表明，在小鼠饲养过程中一次性给于高剂量TCDD会导致小鼠的血压缓慢上升［33］，而另外有研究报道慢性暴露在TCDD中的小鼠将会出现心肌病和慢性动脉炎发病率的增加及其发病率与的剂量的增长而增加［34］。最新的研究证实，亚慢性TCDD暴露会增加全身动脉血压、左心室重量和壁的厚度、心血管超氧化物，增加以NO-依赖的血管舒张的减少为特征的内皮功能紊乱，总之TCDD使得AhR持续激活会导致高血压、心肌肥厚［35］。最近研究发现，用TCDD处理正在分化的小鼠胚胎干细胞会激活AhR，抑制NKX2.5基因和其他心脏标记物的表达。接着追踪小鼠胚胎干细胞分化过程中加入TCDD后对心肌细胞标记物表达的影响发现，TCDD沉默了NKX2.5和其他心肌特异性基因的表达包括心肌肌钙蛋白-T、α-和β-肌球蛋白重链，抑制跳动心肌细胞的形成。根据染色质免疫沉淀结果发现，AhR是TCDD产生这些作用的关键调节器［36］。找到可能的基因-X-环境途径中有机氯农药复合物导致先天心血管畸形中AhR起的重要作用，充分了解这些通路后将会为相关研究提供分子靶点，以更好地理解AhR-调节的心脏毒性。除了NKX2.5外，还有更多基因在心脏发育中起到了更重要的作用，这些基因调节胎儿和出生后心脏的内皮、平滑肌、心肌和间充质细胞的增殖分化。这些基因大部分是信号通路中的一员，例如VEGF、NFATc1、BMP10、Notch、WNT/b-catenin、TGF-β和其他与AhR信号通路有关的基因［37］。TCDD可以导致斑马鱼的幼体心脏畸形、心衰、心包水肿、卵黄囊水肿、脑膜水肿、出血、颅面畸形、生长停滞和死亡［38］。

不仅环境中的污染物可以导致心脏结构和功能的改变，在临床上使用的药物会有相似的副作用。有研究表明，一种临床上使用的酪氨酸酶抑制剂吉非替尼，其主要可以诱导非小细胞肺癌中CYP1A1的mRNA，同时激活表皮生长因子受体（EGFR）［39］。此外，舒尼替尼通过非依赖配体的AhR的激活诱导人类乳腺癌MCF7细胞中CYP1A1基因的表达［40］。阿霉素（DOX）激活AhR使得AhR核转移，与ARNT1形成二聚体，AhR-调节的基因表达升高，同时，AhR活性的降低会增加DOX引起的心脏毒性，毒性与DOX代谢生成的氧自由基有关。DOX由线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ的NADH脱氢酶导致的DOX的减少，会形成半醌自由基与分子氧作用形成超氧化物自由基。接着，氧化还原反应会产生过氧化氢和羟基自由基。另外，DOX-铁复合物的形成催化芬顿反应导致ROS的产生。已经有研究表明，ROS产生的减少可以减弱心脏中DOX的损害［41］。Volkova等［42］的研究发现，AhR-/-心脏在用DOX处理后ROS的产生会增加。AhR的激活会导致阶段Ⅰ （例如CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1）和阶段Ⅱ（例如GSTA1，NQO1）药物代谢基因的上调表达。前者的基因产物与底物氧化和ROS的产生有关，而后者参与了代谢物结合并具有抗氧化特性。在不同的组织中AhR-调节的阶段Ⅰ和阶段Ⅱ药物代谢基因也不同。尽管AhR激活的基本作用是增加与异生物质代谢有关的基因的表达，但是对于AhR在心脏中的作用还不是非常明确，急性或者慢性摄入TCDD会导致收缩力损伤和心肌病。有些研究表明内皮的AhR被激活是由于高糖血症和剪切力的改变，AhR的缺失会降低血管内皮生长因子的表达，损伤血管的生成。AhR与DOX产生的心脏毒性有直接关系，AhR对DOX引起的伤害起到了心脏保护的作用。AhR的缺失与DOX引起的ROS产生的增加、p53的激活、心肌细胞的凋亡有关。

动物生理和行为的生物周期节律在24 h循环的过程中是不断变化的，在生理行为之下的是分子钟。分子钟在每个哺乳动物细胞中都是固有的，并且形成了细胞自主节律，可以使细胞在周围环境变化或应急下得以应对［43］。分子钟是由一系列相互联系的转录-翻译正负反馈环组成的，可以使基因的表达、蛋白质丰度、生理学过程和动物行为产生节律性。脑和肌肉中的芳香烃受体核转录因子样蛋白（Bmal1）是核心分子钟转录因子之一［44］。在心血管系统中，Bmal1-/-小鼠在心率和血压上缺少昼夜变化，导致其整个生理循环中始终保持低血压［45］。有研究表明［46］，Bmal1-/-小鼠的心肌细胞将出现心肌质量短暂的上升，心肌的扩大，最后心衰，并在36周龄左右时导致死亡。心肌收缩功能障碍出现伴随着两种MHC的转录的下调，表明肌球蛋白基因的表达在转录和后转录都发生了变化。Bmal1-/-小鼠的心脏正常肌小节的缺失，并变为肌联蛋白的成分，同时显得更为坚硬。由此证实，Bmal1通过调节肌联蛋白和MHC在分子生物钟中保持心肌结构和功能的完整性起到了重要的作用。

4　展望

随着研究的不断深入进行，可以发现对于AhR的了解也更加深入。AhR不仅在免疫系统、肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，其在心血管系统中的作用也不容小觑。现有的文献中，对于AhR与心脏结构和功能的研究大多集中于其配体以及CYP1A1的基因研究，其具体作用机制还未知。AhR对心脏结构和功能的影响方面还需要进一步探讨研究，找寻两者之间的关系，为治疗心脏疾病提供更多理论基础和临床思路。

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The Influence of Aryl Hydrocarbon Receptor on Cardiac Structure and Function

FANG Han，HUANG Shi-an.//Medical Innovation of China，2016，13（11）：140-144

【Abstract】The aryl hydrocarbon receptor （AhR） is an evolutionarily old transcription factor belonging to the Per-ARNT-Sim-basic helix-loop-helix protein family.Ligand binding causes AHR to translocate to the nucleus，shed the chaperone proteins，and bind with aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator （ARNT）.The AHR-ARNT heterodimer binds to dioxin response elements in the promoter region of downstream target genes and directly upregulates their expression.This article will define the mechanisms of AhR responsible for the lifelong cardiovascular malformations.

【Key words】Aryl hydrocarbon receptor； Cardiovascular system； Polycyclic aromatic hydrocarbons

通信作者：黄石安

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.11.040

收稿日期：（2015-11-16） （本文编辑：蔡元元）