从毒损心络理论探讨糖尿病心肌病发病机制及相关研究

李双娣王鑫焱邓　悦

（1　长春中医药大学附属医院心血管科，长春　130021；2　长春中医药大学研究生院，长春　130117）

从毒损心络理论探讨糖尿病心肌病发病机制及相关研究

李双娣1王鑫焱2邓悦1

（1长春中医药大学附属医院心血管科，长春130021；2长春中医药大学研究生院，长春130117）

根据毒损心络理论探讨糖尿病心肌病的中医病机，指出气阴两虚是糖尿病心肌病的发病基础，络脉瘀阻、饮凝痰聚是其主要病理过程，积久成毒，络息毒损为主要病理改变。依据“益气养阴、解毒通络”法制定的生脉解毒通络胶囊，对糖尿病心肌病心肌组织有明显保护作用，对细胞外基质及调控炎症因子方面有明显的影响。理论及实验研究初步阐明，络息毒损的病理改变与糖尿病心肌病细胞外基质产生及炎症因子高表达具有内在相关性，佐证了毒损心络理论的科学价值。

糖尿病心肌病；毒损心络；生脉解毒通络胶囊

古代医籍中对糖尿病心肌病（diabetic cardiomyoPathy，DCM）没有独立病名的叙述，多在描述消渴病的病机或症状中多有提及，如：《灵枢·本脏》：“心脆则善病消瘅热中”，《伤寒杂病论》中所载“消渴，气上撞心，心中痛热”之论述，《丹溪心法》中论述道“热气上腾，心虚受之，心火散漫，不能收敛，胸中烦躁，……病属上焦，谓之消渴。”。而“毒邪”理论是近现代的一个中医理论，而关于“毒”的概念，王永炎院士明确指出“主要是邪气亢盛，败坏形体即转化为毒。毒是脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成”。我们通过对DCM病机、治疗的探讨及相关实验研究的深入，在发挥中医理论特色的同时吸取西医学关于该病的最新研究进展，从而提高DCM的临床疗效。

1　从毒损心络论治糖尿病心肌病的理论探讨

中医认为消渴的发生是内、外因相互作用的结果。内因不足如素体阴虚、五脏虚弱，外因伤害如饮食不节、饮食偏嗜、情志失调、外感六淫、房劳过度等。其基本病机特点是阴虚燥热，日久气阴两虚，脏腑亏损，络息毒损。

1.1毒与络中医的“毒”内涵丰富，泛指对机体有不利影响的物质。毒邪分为内生之毒和外感之毒，糖尿病心肌病之毒为内生之毒，即糖尿病始动产生各种毒性物质，相当于中医的内生之邪，如瘀、痰、燥毒等。机体阴虚燥热日久，阳气受累，日久阴阳失和，气阴两虚，正气受损，脏腑功能失调，水液代谢障碍，聚痰成饮，气虚血行不畅，瘀血阻络，日久化成痰瘀之毒，毒损心络。毒邪具有损伤、致变、顽固、秽浊、结聚、依附的病理特性，又具有虚、郁、瘀、痰、燥等致病特点，糖尿病心肌病从发病开始瘀、痰、燥、虚等致病因素就开始相互作用，相互影响。

古代医家对络的认识远不及对经的深刻，清·喻嘉言在《医门法律·络脉论》中提到“十二经前贤论之详矣，而络脉则未之及，亦缺典也”，清·叶天士亦发出“遍阅医药，未尝说及络病”，“医不知络脉治法，所谓愈究愈穷矣”之感慨。而现代医家吴以岭教授开创了络病学说理论，创造了“三维立体网络系统”［1］。吴教授认为络病的内涵包括疾病发展过程中不同致病因素伤及络脉导致的络脉功能障碍及结构损伤的自身病变，外延包括络脉病变的致病因素及络脉病变引起的继发性脏腑组织病理改变［2］。《临证指南医案·便血》提出“脏腑隶下之络”，即脏腑存在其所属之络，而心病多表现为心脏结构和功能的改变，而DCM是糖尿病日久导致的心脏损害，属于心络范畴。

1.2心络的概念及其功能中医学认为心为神之居、血之主，脉之宗，在五行属火，起着主宰生命活动的作用。心主神明，《素问·五脏生成篇》说：“诸血者，皆属于心”，心主血脉，《素问·痿论》说：“心主身之血脉”和《素问·六节藏象论》云：“心者，其充在脉”。心主血、主脉，人全身的脉络、血及心构成了一个相对独立系统，这个系统的生理功能都为心所主。中医之“脉”与西医描述的血管具有解剖的统一性，运行血的血管就相当于气血充盈的脉，这也与“心主血脉”相一致。全身的气血均要通过心的调控，西医认为从心发出多支大动脉血管向躯干、肢体及脑部供氧，另外又有静脉血管通往心肺以完成气体交换再注入心以循环，在这个过程中同时向心肌本身供血，以上即中医所指心络。心络不仅包含大血管，而且包含周身甚至心脏本身的细小血管，这样才能完成营养代谢转化，才是一个完整的心络体系。以上是指广义的心络，而狭义的心络是指心体本身的络脉系统，狭义心络供氧心体，使心用正常，进而使全身络脉匀调，阴阳平和。

心气充沛、心血充盈、脉道通畅才可使心络正常，心络才可以通过发挥温阳气，固肌表，信号转导、通路调控等作用以实现与他脏的信息通信及功能协调，进而维持心络这个独立系统的稳定平衡。西医认为心与脏腑之间的联络与肾素-血管紧张素醛固酮系统，神经-内分泌-免疫系统有着密切的关系，上述系统通过各种神经系统、细胞因子、各种受体的信号转导进行信息传递。心在整个心、血、脉的体系中占主导地位，所以其自身的气血供氧尤为重要，同时心络这个庞大的体系是相互影响的，其他络属脉络失养也会波及狭义心络，使心体失养，心用失司，进而继续相互影响，形成恶性循环。故重视心络受病在临床诊治心血管疾病尤为重要。

1.3从“毒损心络”论治糖尿病心肌病的病机糖尿病心肌病属于中医消渴心病的范畴，结合古代及现代医家对“毒”及“络病”的认识，邓悦［3］教授认为“毒损心络”是糖尿病心肌病的病机关键。这里的“毒”既包括痰毒、瘀毒等病理产物，同时也包括正气亏虚，气血功能失调，气阴两虚的本虚状态，中医理论认为“正气存内，邪不可干”，也就是说毒邪的产生是要有正气不足作为其发生发展的基础，故“毒损心络”的“毒”包括了正虚及邪实两个方面。南征等［4］认为毒邪致病，不外“糖毒”、“痰毒”、“瘀毒”，诸毒相合，胶着难愈，毒可入血、入气、入脏腑，进而出现诸多变证，即形成心、脑、肾及眼底病变，同时也包括糖尿病心肌病。早期研究表明消渴心病从毒论治，在临床上可以取得较为满意的疗效，同时指出，高糖日久，心虚络损，为机体产生各种炎症因子提供条件，各种炎症因子即为毒，心络淤阻是DCM发病的基本病理基础，以细胞为基质聚集为特征，其中炎症因子高表达，进而导致心肌组织及超微结构发生改变，即为“毒损心络”引发糖尿病心肌病。

2　生脉解毒通络胶囊治疗糖尿病心肌病的实验研究

基于上述DCM病机，以“养络、通络”为原则，确立“益气养阴，解毒通络”为治疗大法，根据邓悦教授临床经验研制出治疗DCM的基础方药————“生脉解毒通络胶囊”。为进一步探讨“毒损心络”理论，多名学者对生脉解毒通络胶囊治疗DCM的机制研究进行了深入探讨。

2.1对DCM大鼠血糖、血脂的干预作用应用单次腹腔注射STZ55mg/kg的方法制备糖尿病大鼠模型，空腹血糖（72h后测空腹血糖≥16.7mmo1/L）显著升高，出现三多一少症状，精神状态差，运动迟钝、部分大鼠出现破口不易愈合、白内障等临床表现，经生脉解毒通络胶囊低中高剂量组、依那普利组治疗14周，14周末糖尿病模型组及各给药组体重、心重/体重均明显低于正常对照组（P＜0.01），同时对血糖、血脂也有一定干预作用，抑制了DCM的始动初环节。通过光镜HE染色和PAS染色及透射电镜观察显示，生脉解毒通络方可显著减轻DCM大鼠心肌细胞的病理改变，与阳性对照药比较无显著性差异，起到了对DCM大鼠心脏良好的保护作用［5］。

2.2对细胞外基质成分及调控机制的影响ECM心肌ECM的合成与降解在生理状态下处于平衡状态，这种平衡维持着心肌结构和功能的稳定；而在病理条件下，心肌ECM合成和降解失衡，日久导致ECM过度积聚，引发心肌纤维化。因此，DCM是心肌ECM合成与降解之间转换失衡的最终结果。仅研究ECM合成尚不能阐明心肌ECM积聚的全部病理过程及其发生机制，ECM降解减少也是导致ECM积聚的重要环节。基质金属蛋白酶（MMPs）是重要的ECM降解酶系统，MMPs活性下降是引起ECM成分在心肌间质积聚，进而引起心肌纤维化的主要原因。在心肌细胞，MMP-1占优势，其主要抑制物为TIMP-1。研究发现［6］，持续高血糖可能通过心肌局部活性增高的RAS下调MMP-1、上调TIMP-1蛋白表达，改变体内MMP-1和TIMP-1相对水平，从而阻碍ECM降解，最终导致心肌间质重构。灌服生脉解毒通络方的中药实验组DM大鼠心肌组织中的MMP-1蛋白表达与DM模型组及阳性对照组比较显著增强（P＜0.01），但与正常对照组比较尚有一定的差异（P＜0.01）；灌服生脉解毒通络方的中药实验组DM大鼠心肌组织中的TIMP-1蛋白表达与DM模型组比较显著降低（P＜0.01），但与正常对照组比较尚有一定的差异（P＜0.01），与阳性对照组比较有统计学意义（P＜0.01）。

2.3对AngII、MCP-1蛋白表达的影响心脏局部RAS系统可维持心血管系统的稳态，AngII为心肌局部RAS系统中的重要因子，其作为炎症反应的始动因子在心肌改变的过程中起着重要的作用。实验性DM大鼠14周末血清及心肌组织AngII水平均显著高于正常组，说明在高糖环境下，大鼠循环系统及心肌局部的RAS系统均处在激活状态，中药高剂量组和依那普利阳性对照组均可大幅度降低AngII水平，中药高剂量组降低AngII的程度与依那普利组相近，说明生脉解毒通络方能抑制DM引发的心肌局部RAS系统的过度激活，AngII水平下降与中药剂量呈正相关。MCP-1是一种比较重要的趋化因子，在细胞外基质细胞活化导致积聚的过程中起重要的作用。实验研究结果显示，实验14周末，DM模型组心肌组织MCP-1蛋白表达较正常组明显增加（P＜0.01）［7-8］。

益气养阴，解毒通络法是治疗DCM的有效途径，以法测证，以证析因，也证实糖尿病心肌病变“毒损心络”病理机制的论断是有理论和实验依据的。解毒能抑制炎症因子的高表达，防其变也；通络可改善炎症因子引起的ECM积聚，消除炎症因子赖以产生和发展的条件；益气养阴可降低血糖，培补正气，以固本之基。三法合用，切中“毒损心络”之病机关键。

[1]吴以岭.中医络病学说与三维立体网络系统[J].中医杂志，2003，44(6）:407-409.

[2]吴以岭.络病学[M].北京:中国科学技术出版社，2004:3-4，77-78，85-112.

[3]闫凤杰，邓悦.糖尿病性心肌病从“毒损心络”辨治的理论探要[J].中医药学刊，2006，24(9):1711-1712.

[4]南征，高彦彬，钱秋海.糖尿病中西医综合治疗[M].北京：人民卫生出版社，2002：113.

[5]王聃红，邓悦.生脉解毒通络胶囊对实验性糖尿病大鼠心肌超微结构的保护作用[J].中国老年学杂志，2008，28(10):1983-1985.

[6]闫凤杰，邓悦.生脉解毒通络胶囊对糖尿病大鼠心肌组织ECM积聚的影响[J].中华中医药学刊，2007，25（11）:2306-2308.

[7]李双娣.生脉解毒通络胶囊对实验性糖尿病大鼠心肌AngⅡ水平干预研究[C].第七届国际络病学大会，络病学基础与临床研究（7）:197-198.

[8]王聃红，邓悦.生脉解毒通络胶囊对实验性糖尿病大鼠心肌MCP-1基因表达的影响及其作用机制[J].北京中医药大学学报，2008，31(5)：329-331.

The Pathogenesls of Dlabetlc Cardlomyopathy and Related Research from Theory of lnjury of Heart and Collaterals due to Pathohenic Factors

LI Shuangdi1， WANG Xinyan2， DENG Yue1
(1. Cardiovascu1ar Department， The Affi1iated Hospita1 of Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130021， China；2. Graduate Schoo1， Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130021， China)

According to the theory of”injury of heart and co11atera1s due to Pathogenic factors”，we discussed the Pathogenesis of diabetic cardiomyoPathy，and Pointed out the deficiency of both qi and yin is the basic Pathogenesis of diabetic cardiomyoPathy，co1-1atera1 stasis and Ph1egm coagu1ation of Po1y drink is the main Patho1ogica1 Process，accumu1ated into Poison，Poison damage of co11atera1s is the main Patho1ogica1 change.On the basis of Shengmai Jiedu Tong1uo caPsu1e，the method that had significant Protective effects on myocardium of diabetic cardiomyoPathy，and had a significant effect on extrace11u1ar matrix and the regu1ation of inf1ammatory factors.Theory and exPeriment showed that the high exPression of Patho1ogica1 changes of diabetic cardiomyoPathy and extrace11u-1ar matrix damage of co11atera1s and generation of inf1ammatory factors have corre1ation，and Proved the scientific va1ue of injury of heart and co11atera1s due to Pathogenic factors.

diabetic cardiomyoPathy；injury of heart and co11atera1s due to Pathogenic factors；Shengmai Jiedu Tong1uo caPsu1e

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.03.020

1672-2779（2016）-03-0043-03

（本文编辑：苏玲本文校对：郭家娟2015-08-13）